На бирже курсовых и дипломных проектов можно найти образцы готовых работ или получить помощь в написании уникальных курсовых работ, дипломов, лабораторных работ, контрольных работ, диссертаций, рефератов. Так же вы мажете самостоятельно повысить уникальность своей работы для прохождения проверки на плагиат всего за несколько минут.

ЛИЧНЫЙ КАБИНЕТ 

 

Здравствуйте гость!

 

Логин:

Пароль:

 

Запомнить

 

 

Забыли пароль? Регистрация

Повышение уникальности

Предлагаем нашим посетителям воспользоваться бесплатным программным обеспечением «StudentHelp», которое позволит вам всего за несколько минут, выполнить повышение уникальности любого файла в формате MS Word. После такого повышения уникальности, ваша работа легко пройдете проверку в системах антиплагиат вуз, antiplagiat.ru, etxt.ru или advego.ru. Программа «StudentHelp» работает по уникальной технологии и при повышении уникальности не вставляет в текст скрытых символов, и даже если препод скопирует текст в блокнот – не увидит ни каких отличий от текста в Word файле.

Результат поиска


Наименование:


Курсовик Химические факторы внутреннего подкрепления при наркоманиях. Ацетальдегид, непептидные и пептидные опиоиды и алкоголизм. Шизофрения, катехоламины и внутренние нейролептики. Нарушения иммунологической автономии мозга. Особенности рассеянного склероза.

Информация:

Тип работы: Курсовик. Предмет: Медицина. Добавлен: 26.08.2009. Сдан: 2009. Уникальность по antiplagiat.ru: --.

Описание (план):


Курсовая работа
на тему:
«Биохимические пути в исследовании механизмов психических и нервных болезней»

2009
ВВЕДЕНИЕ
Патологические состояния центральной нервной системы многочисленны, многообразны и чрезвычайно сложны по механизму возникновения и развития. В этой работе будут показаны только пути, на которых ученые-биохимики добились некоторых успехов в познании отдельных элементов патологических процессов, лежащих в основе ряда болезней и болезненных состояний центральной нервной системы.
1. ХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ВНУТРЕННЕГО ПОДКРЕПЛЕНИЯ ПРИ НАРКОМАНИЯХ

У примитивно устроенных организмов цепочка, реакций в центральной нервной системе, начинающаяся поя действием той или иной мотивации, например голода, инстинкта продолжения рода и т.п., имеет минимальное число промежуточных звеньев и завершается непосредственным достижением или недостижением цели. Достижение конечной цели является простейшим подкреплением, вознаграждающим фактором. У относительно высокоразвитых организмов процесс достижения цели может быть разделен на большее число этапов. Завершение промежуточного этапа не вознаграждается конечным результатом и, как установлено, существует система так называемого внутреннего подкрепления. Например, выполняя определенную работу, современный человек, как правило, не получает после ее завершения пищевого вознаграждения, но получает деньги, испытывая при этом определенное удовлетворение и уверенность в возможности с помощью денег реализовать цель - приобретение и потребление пищи. В центральной нервной системе чувство удовлетворения может быть обеспечено с помощью ряда гуморальных факторов, к которым в первую очередь относятся нейропептиды - некоторые из опиоидов, нейротензин и др.
Простейший эксперимент, позволяющий в опытах на животных выявить эти гуморальные факторы, состоит в предоставлении им возможности выбора веществ, вызывающих приятные ощущения при самовведении в желудочек мозга. Белая крыса, например, с вживленными в мозг канюлями, имеющая возможность нажатием той или иной педали инъецировать себе раствор одного из испытуемых веществ, довольно быстро переходит от беспорядочного нажатия разных педалей к заведомо предпочтительному самовведению довольно узкого круга веществ. Существуют и более сложные формы такого рода экспериментов.
В результате, к категории предпочитаемых веществ - вероятных внутренних факторов подкрепления - сейчас относят некоторые из опиоидных нейропептидов - р-эидорфин и эике-фалины, а также нейротензин. Одновременно выявляются и нейропептиды, обладающие противоположным действием: вазопрессин и, по-видимому, меланостатин и тиролиберин.
Вводя себе извне нейропептиды вознаграждения, животное обходится без нормального механизма, необходимого в естественных условиях для обеспечения пути к цели, завершение которого вознаграждается образованием внутреннего химического сигнала - фактора внутреннего удовлетворения.
Многие исследователи рассматривают эти эксперименты как модель наркомании. Существо наркомании состоит, с этой точки зрения, в подмене внешним химическим агентом естественного внутреннего химического вознаграждения. Такая подмена при доступности химического эквивалента внутреннего фактора не требует целенаправленного труда и ряда других процессов для того, чтобы достичь состояния удовлетворения, наслаждения и т.п. Экзогенные опиаты - морфин и его аналоги - являются эквивалентами внутренних опиоидов, взаимодействуя с теми же классами рецепторов головного мозга, что и опиоидные нейропептиды. Характерно, что наиболее апробированным средством снятия абстинентных состояний у наркоманов является специфический блокатор опиатных рецепторов - налоксон, а также его аналоги.
Механизмы наркоманий, вызванных опиатами, находят, таким образом, истолкование, которое можно отнести к категории достаточно обоснованной гипотезы. Сложнее обстоит дело с рядом других наркотиков - кокаином, каниабиноидами, ЛСД, мецкалинами и др. В отношении некоторых из них рассматриваются гипотезы, аналогичные изложенной выше. В частности, катехоламины, особенно норадреналин, и серотонин, в определенных зонах мозга участвуют в процессах внутреннего подкрепления. Об этом свидетельствует наличие зон, расположенных по ходу катехоламинергических и серотонинергических путей, раздражение которых вызывает ощущения удовлетворения, удовольствия и т.п. Многие из упомянутых выше наркотинов известны как агенты, вмешивающиеся в катехоламинергическую и серотонинергическую нейротрансмиссию. Поэтому, хотя и с меньшей степенью доказательности, чем в случае опиатных наркотиков, гипотеза о наркомании, как подмене факторов внутреннего подкрепления, правомочна и для многих неопиатных соединений. Следует также иметь в виду, что механизмы и химические факторы внутреннего подкрепления известны лишь частично.
В рамки изложенной гипотезы пытались заключить и данные о механизмах алкоголизма. Прослеживаются сложные связи между развитием алкоголизма, уровнями опиоидных пептидов, непептидных факторов, подобных опиатам, катехоламинов, серотонина и других гуморальных регуляторов. Сложность этих связей такова, что, не исключая роли факторов внутреннего подкрепления, целесообразно рассмотреть ряд данных о механизмах алкоголизма особо.
2. АЦЕТАЛЬДЕГИД, НЕПЕПТИДНЫЕ И ПЕПТИДНЫЕ ОПИОИДЫ И АЛКОГОЛИЗМ

Первые исследования биохимических механизмов алкоголизма привели к установлению трех важных фактов. Во-первых, этанол является мембранотрогтным агентом и может в концентрациях, вызывающих опьянение, менять состояние рецепторов и многих энзимов, инкорпорированных в мембрану. Во-вторых, широко представленный в организме, особенно в печени, фермент - алкогольдегидрогеназа, участвующая в метаболизме многих регуляторных соединений, вступает в контакт с поступающим извне этанолом и как бы отвлекается от ряда нормальных функций, что, в свою очередь, ведет к отклонениям в синтезе ряда регуляторов. В-третьих, наконец, алкогольдегидрогеназа быстро превращает часть поступающего этанола в ацетальдегид; последний может быть источником образования ряда биоактивных факторов и, кроме того, его прямое действие на мозг вызывает неприятные ощущения - синдром похмелья; далее ацетальдегид постепенно окисляется митохондриальной ацетальдегиддегидрогеназой и образующийся ацетат может служить для синтеза жирных кислот и т.п. Ощущения, вызываемые ацетальдегидом, явились отправной точкой для создания ряда противоалкогольных средств, подавляющих ацетальдегиддегидрогеназу, повышающих тем самым уровень, ацетальдегида и ускоряющих, в результате, развитие тяжелого состояния после приема даже небольших доз алкоголя. В практику вошел, в частности, такой ингибитор этого фермента, как тетурам, систематическое введение которого приносит определенную пользу в лечении алкоголизма. Особенно перспективными оказались воздействия, позволяющие на длительное время изменять активность двух указанных главных ферментов метаболизма этанола. В экспериментах на крысах-алкоголиках эффективной оказалась индукция аутоантител, связывающих эти ферменты.
Далее было установлено, что ацетальдегид, взаимодействуя с дофамином, может образовать в организме так называемый саль-солинол:


а взаимодействуя с серотонином, - метил-тетрагидро--карбо-лин:

Эти соединения имеют некоторое структурное сходство с морфином.
Адетальдегид способен также тормозить один из этапов катаболизма дофамина - его окислительное дезаминирование, - так что накапливается промежуточный продукт - 3,4 - диокси-фенилацетатальдегид. Последний, взаимодействуя опять-таки с дофамином, образует тетрагидропапаверолин, способный, в свою очередь, превращаться в соединения, все более приближающиеся по структуре к морфину, в том числе - норморфин:


В последние годы прослежены метаболические пути, ведущие к образованию в организме млекопитающих даже кодеина и морфина, хотя и в очень малых количествах. Более того, сейчас можно считать, что в микроконцентрациях многие соединения этого ряда постоянно представлены в мозге. Однако введение извне этанола и образование из него ацетальдегида резко повышает уровень морфиноподобных соединений.
Установлена способность сальсолинола и других эндогенных аналогов морфина, образующихся с участием ацетальдегида, служить как агонистами, так и блокаторами опиоидных рецепторов в зависимости от концентрации и других условий. Следствия такого взаимодействия могут состоять, во-первых, в подмене эндогенных факторов вознаграждения и, во-вторых, если концентрация сальсолинола в организме алкоголика постоянно повышена, то блокада рецепторов в отношении собственных эндогенных, наиболее адекватных, факторов вознаграждения может вызвать постоянное чувство неудовлетворенности и побуждать к поиску наркотических средств.
Пока трудно отдать предпочтение одной из этих возможностей, но образование сальсолинола и подобных ему непептидных морфиноподобных соединений при алкоголизме указывает на вероятную связь опиоидной системы с механизмом алкоголизма. К этой же мысли приводит тот факт, что классический блокатор опиатных рецепторов - налоксон оказался полезен также при лечении алкоголизма.
Наконец, показательно, что у большинства алкоголиков возрастает уровень антител к морфиноподобным соединениям. Понятна поэтому настойчивость, с которой современные исследователи после открытия опиоидных пептидов ищут корреляции между уровнем последних, а также состоянием опиоидных рецепторов, с одной стороны, и глубиной и фазой алкоголизма, с другой стороны. Найденные сейчас корреляции, подтверждающие более или менее значительное участие системы опиоидов в механизмах алкоголизма, свидетельствуют о довольно сложных отношениях, подчас противоречивых. Так, например, показано меньшее содержание метэнкефалина в мозге предрасположенных к алкоголю животных и меньшая концентрация в гипоталамусе р-эндорфина у животных со сформированным алкоголизмом и наследственно предрасположенных к алкоголизму.
Установлено также, хотя и не на всех экспериментальных моделях, что введение таким животным этанола повышает уровень метэнкефалина и р-эндорфина.
Можно пытаться толковать эти данные так, что сниженные уровни эндогенных опиоидов в мозге обусловливают влечение к этанолу как к фактору, ведущему к образованию в мозге опиоидов, т.е. к нормализации гуморальных систем вознаграждения. С этим согласуются феномены снятия абстиненции и некоторого снижения влечения к алкоголю при введении извне опиоидных нейропептидов, а также некоторых ингибиторов протеолитического распада опиоидных пептидов в организме. Однако ряд экспериментальных данных трудно согласовать с таким толкованием. Так, в отличие от метэнкефалина содержание лейэнкефалина в мозге предрасположенных к алкоголизму животных повышено.
Противоречивы данные об изменениях уровня р-эндорфина в плазме и цереброспинальной жидкости при введении этанола. Источником недоразумений является также то, что при алкоголизме возможны, и в ряде работ зарегистрированы, не только изменения уровня эндогенных опиоидов, но и состояния их рецепторов в силу упоминавшейся мембранотропности этанола. Есть данные о снижении сродства энкефалинов к их рецепторам под действием этанола. Следовательно, для строгого учета роли эндогенных опиоидов при алкоголизме необходимо совместное рассмотрение данных об уровне опиоидов и о состоянии их рецепторов. Таких данных пока недостаточно.
Богатый, хотя опять-таки неоднозначный, экспериментальный материал собран о роли катехоламинов и серотонина в развитии алкоголизма. Здесь прослеживается четкая зависимость действия этанола от этапа, фазы развития алкоголизма.
Однократный прием этанола вызывает вначале усиленный выброс катехоламинов - дофамина и норадреналина, обусловленный, вероятно, мембранотропным действием алкоголя на пресинаптические рецепторы. Секретируемые катехоламины входят в число факторов внутреннего вознаграждения, вызывающих эйфорическое состояние. После выброса катехоламинов срабатывает система обратной регуляции, которая не просто нормализует состояние системы, а создает временный дефицит катехоламинов в синаптической щели и жидкостях организма. Возможно, это служит одним из побуждающих факторов к повторению приема этанола.
При развитии хронического алкоголизма состояние сниженного выхода, усиленной деградации и повышенного обратного захвата катехоламинов как бы закрепляется, создавая, как полагают, постоянный механизм, побуждающий к частому приему этанола для временной коррекции этих нарушений. Полное прекращение приема алкоголя на стадии развитого хронического алкоголизма ведет к экстренной мобилизации всех существующих механизмов синтеза, выброса и сохранения катехоламинов в синаптической щели. Разрегулированная на предыдущих стадиях система срабатывает так, что происходит не нормализация уровня катехоламинов, а чрезмерное возрастание их концентрации, в частности дофамина. Они участвуют в развитии абстиненции.
Сходной является, в общем, и динамика изменений выхода и превращений серотонина. Извращения его выброса могут быть связаны с эйфорией и галлюцинациями. Вместе с тем роль серотонинергической системы представляется пока неоднозначной - Так, с одной стороны, ряд стимуляторов синтеза и выхода серотонина, блокаторы обратного захвата и многие агонисты подавляют влечение к этанолу. В то же время селективные антагонисты 5НТ3-рецепторов и такие ингибиторы синтеза серотонина, как р-хлорфенилаланин, также подавляют потребление этанола. Активная иммунизация животных против серотонина ведет к снижению его уровня в плазме крови и в мозге и к подавлению влечения к алкоголю экспериментальных животных. По-видимому, участие серотонинергической системы в механизмах влечения к алкоголю очень тесно связано с типом рецепторов серотонина, а также локализацией как рецепторов, так и мест синтеза этого медиатора.
В механизмы наркоманий и алкоголизма вовлечена также главная тормозная система мозга - ГАМК-ергическая. Подавление этой системы позволяет понять устойчивость патологических влечении.
Характерно, что действие на влечение к алкоголю ряда нейропептидов более или менее коррелирует с их участием в развитии или подавлении стрессовых состояний. Вообще известно, что стресс сам по себе стимулирует влечение к алкоголю. Пептид дельтасна, оказавшийся сильным противострессовым агентом, достоверно снижает потребление этанола экспериментальными животными при систематическом его введении. У предрасположенных к алкоголю белых крыс его содержание в плазме крови и стриатуме снижено.
В целом представленные результаты исследований в области нейрохимических механизмов алкоголизма не образуют пока единой стройной картины, но свидетельствуют об относительной близости времени, когда она сформируется.
3. СТРАХ, ФОБИИ, р-КАРБОЛИНЫ, ЭНДОЗЕПИНЫ И ХОЛЕЦИСТОКИНИН_4

Сравнительно давно фармакологи создали новый класс транквилизаторов - бензодиазепины, вошедшие сейчас в широкую медицинскую практику. Затем были выявлены рецепторы этих соединений в головном мозге. Поскольку не были известны внутренние лиганды этих рецепторов, их обозначили как рецепторы диазепама. Далее, оказалось, что эти рецепторы являются частью рецепторов гамма-аминомасляной кислоты или самостоятельным рецептором, прочно связанным с рецептором ГАМК. Наконец, удалось выделить часть эндогенных лигандов этих рецепторов: во-первых, большой пептид - эвдозепин, состоящий примерно из сотни аминокислотных остатков, его активные фрагменты - малые 18- и 6_членные пептиды и, во-вторых, непептидные соединения - производные так называемых -карболинов. Примером последних является метилтетрагидро -карболин. Активные фрагменты эндозепинов имеют структуру: QATVGDVNTDRPGLLDLK и GLLDLK.
Эти соединения оказывают действие на поведение животных, обратное действию ГАМК и ее аналогов. Они вызывают беспокойство, проявления страха и в опытах на грызунах проконфликтное поведение. В США документировано острое беспокойство, паническое состояние людей, которым вводили одно из производных -карболина.
Что касается транквилизаторов - бензодиазепинов, с которых начался этот цикл исследований, то они оказались блока - торами рецепторов эндозепинов, подавляющими их взаимодействие с эндогенными факторами страха, беспокойства и проконфликтного поведения.
В последние годы внимание нейрохимиков и психиатров привлек еще один пептид, вызывающий беспокойство, страх и паническое поведение как у людей, так и у животных, - наименьший из обнаруживаемых в мозге С-конпевых фрагментов холецистокинина - ХЦК_4. Его действие на поведение опосредовано стимуляцией некоторых отделов дофаминергической системы через специальные рецепторы ХЦКВ. Уже синтезированы антагонисты ХЦК_4, с помощью которых удается снизить уровень тревожности и панических реакций как в опытах на животных, так и в первых клинических исследованиях.
Для понимания биохимических механизмов ряда расстройств психики значение этих открытий весьма велико. Многие психические расстройства сопровождаются навязчивыми страхами, фобиями, крайне беспокойным и конфликтным поведением. Они характерны, в частности, для поздних стадий алкоголизма, некоторых проявлений шизофрении и др.
4. ДОФАМИН И ПАРКИНСОНИЗМ

Раскрытие биохимических процессов, лежащих в основе болезни Паркинсона - глубокого нарушения стереотипной двигательной активности, ее координации и инициации, - стало одним из первых ярких достижений патологической нейрохимии.
Синдром болезни удалось воспроизвести в экспериментах на животных, вводя им 6ксидофамин. Этот аналог дофамина проникает в везикулы нервных окончаний, предназначенные для накопления и выброса катехоламинов, конкурирует с последними за включение в везикулы и, в конечном счете, подавляет катехоламинергическую трансмиссию. Этот процесс иногда называют химической десимпатизацией, имея в виду особую роль катехоламинов в симпатической нервной системе. Однако это название неточно, ибо катехоламины широко распространены и функционируют во многих других отделах нервной системы.
Дофаминергические нейроны стриатума, части хвостатого ядра и особенно черной субстанции, являющиеся основными центральными организаторами стереотипной двигательной активности, оказались высокочувствительными к такому действию 6_оксидофамина. В результате впервые удалось, вводя вещество определенной биохимической направленности действия, вызвать такое специфическое заболевание, как паркинсонизм.
В последние годы появилась возможность еще более точного определения нейронов, повреждение которых достаточно для возникновения паркинсонизма. Синтетический нейротоксин - метилфенилтетрапэдропиридин избирательно связывается с меланинсодержащими нейронами черной субстанции, вызывая их депигментацию и паркинсонический синдром. Отмечено также существенное снижение содержания в черном веществе метэнкефалнна и холецистокинина и обнаружен, наконец, дефицит одного из глиальных белков, выполняющих тропические функции по отношению к нейронам, синтезирующим глутамин.
Участие дофаминергических систем в паркинсоническом синдроме предполагает возможность облегчения синдрома введением в мозг дофамина. Поскольку дофамин не проходит гематоэнцефалический барьер, воспользовались для введения больным его ближайшим предшественником - диоксифенилаланином. Он существенно облегчает состояние паркинсоников. Следует, однако, подчеркнуть, что длительное введение больным больших доз диоксифенилаланина, значительно усиливающего синтез дофамина во всех отделах мозга, может вести к появлению симптомов, сходных с другим психическим заболеванием - шизофренией, одним из физиологических и биохимических проявлений которого является именно гиперактивность дофаминергической системы.
Новейший путь лечения паркинсонизма состоит в пересадках клеток или участков ткани здорового мозга из мезэнцефалона человеческих плодов, способных продуцировать дофамин, в определенные участки мозга больного. Заметим, что особенности иммунологического статуса мозга значительно облегчают такие пересадки. Результаты первых серий таких пересадок обнадеживают. Сейчас накапливается опыт длительного наблюдения следствий этих операций и разрабатываются культуры клеток мезэнцефалона с тем, чтобы отказаться от использования материалов, получаемых при абортах.
5. ШИЗОФРЕНИЯ, КАТЕХОЛАМИНЫ И ВНУТРЕННИЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ

Практически полный отказ современной психиатрии от палат для буйных психических больных объясняется двумя причинами, различными внешне, но сходными по сути. Первая состоит в хирургическом вмешательстве - перерезании катехол-аминергических путей, идущих к лобной коре от таламуса, ретикулярной формации, черной субстранции и некоторых других отделов мозга. Довольно эффективное для снятия агрессивных проявлений шизофрении, это средство, тем не менее, связано с определенной деградацией умственных способностей и в настоящее время уступило место фармакологическим воздействиям. Последние состоят в подавлении рецепции и/или секреции катехоламинов, особенно дофамина, такими соединениями, как галоперидол, трициклические нейролептики и др. Строго говоря, эти агенты не столько лечат больных от шизофрении, сколько подавляют ее проявление: агрессивное поведение, галлюцинации, стереотипную двигательную активность и т.п.
Эффективность указанных средств приближает к пониманию механизмов болезни, включающих глубокое извращение и патологическое усиление в определенных отдела, мозга шизофреников катехоламинергической, особенно дофал. инергической, трансмиссии. Установлено 4-5_кратное повышение плотности рецепторов дофамина D4. Показательно, что одно из лучших антипсихотических лекарств - клозапин - обладает наибольшим сродством именно к рецепторам D4. Выявлен также значительно повышенный уровень дофамина в височной доле головного мозга, особенно в левой миндалине. Отмечен и ряд морфологических изменений в тех же отделах - увеличение объема боковых желудочков, утончение парагиппокампальной коры и др.
Противоречивыми, в отличие от закономерных изменений содержания дофамина, являются сведения о содержании норадреналина в различных отделах мозга шизофреника. Относительно воспроизводимы лишь данные о повышении уровня норадреналина в цереброспинальной жидкости.
Особого внимания заслуживают сообщения о воспроизведении отдельных проявлений шизофрении при воздействии агентов, так или иначе вмешивающихся в состояние катехоламинергической и серотонинергической систем. Так, аналог дофамина - растительный алкалоид мецкалин вызывает галлюцинации, в том числе цветные, имеющие сходные элементы с шизофреническими.
Животные, получившие высокие дозы фенамина, после периода возбуждения проявляют монотонную, стереотипную двигательную активность, напоминающую таковую у шизофреников.
Галлюцинаторные явления, наблюдаемые при введении некоторых аналогов серотонина, например диэтиламида лизергиновой кислоты, также заслуживают внимания с точки зрения возможной роли при шизофрении не только извращений катехоламинергической, и т.д.................


Перейти к полному тексту работы



Смотреть похожие работы


* Примечание. Уникальность работы указана на дату публикации, текущее значение может отличаться от указанного.