На бирже курсовых и дипломных проектов можно найти образцы готовых работ или получить помощь в написании уникальных курсовых работ, дипломов, лабораторных работ, контрольных работ, диссертаций, рефератов. Так же вы мажете самостоятельно повысить уникальность своей работы для прохождения проверки на плагиат всего за несколько минут.

ЛИЧНЫЙ КАБИНЕТ 

 

Здравствуйте гость!

 

Логин:

Пароль:

 

Запомнить

 

 

Забыли пароль? Регистрация

Повышение уникальности

Предлагаем нашим посетителям воспользоваться бесплатным программным обеспечением «StudentHelp», которое позволит вам всего за несколько минут, выполнить повышение уникальности любого файла в формате MS Word. После такого повышения уникальности, ваша работа легко пройдете проверку в системах антиплагиат вуз, antiplagiat.ru, etxt.ru или advego.ru. Программа «StudentHelp» работает по уникальной технологии и при повышении уникальности не вставляет в текст скрытых символов, и даже если препод скопирует текст в блокнот – не увидит ни каких отличий от текста в Word файле.

Результат поиска


Наименование:


автореферат Доцльнсть використання антиоксиданту тотриазолну та препарату метаболчної дї ловастатину для пдвищення ефективност фармакотерапї шемчної хвороби серця в поєднанн з цукровим дабетом 2 типу глмепридом з урахуванням полморфзму NАТ2.

Информация:

Тип работы: автореферат. Предмет: Медицина. Добавлен: 12.03.2009. Сдан: 2009. Уникальность по antiplagiat.ru: --.

Описание (план):


АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ

ДОРОШКЕВИЧ ІННА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК 615.7:615:615.8:616.379-008.64:616.132.2-008.64

ЕФЕКТИВНІСТЬ ТІОТРИАЗОЛІНУ ТА ЛОВАСТАТИНУ
ПРИ ІШЕМІЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ В ПОЄДНАННІ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ НА ТЛІ БАЗОВОЇ ТЕРАПІЇ ГЛІМЕПІРИДОМ
В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД ФЕНОТИПІВ N-АЦЕТИЛТРАНСФЕРАЗИ 2

14.01.28 - клінічна фармакологія

Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Київ - 2008 рік
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Яковлева Ольга Олександрівна, Вінницький національний медичний університет ім. М.І.Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри клінічної фармації і клінічної фармакології.

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Вікторов Олексій Павлович, Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стра-жеска АМН України», м. Київ, завідувач відділу клінічної фармакології з лабораторією функціональної діагностики;

- кандидат медичних наук, старший науковий співробітник Ховака Віталій Васильович, Інститут ендокринології та обміну речовин
ім. В.П. Комісаренка АМН України, м. Київ, провідний науковий співробітник відділу клінічної фармакології та фармакотерапії ендокринних захворювань.

Захист дисертації відбудеться “_21___”_травня______ 2008 р. о 15-00_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Державній установі «Інститут фармакології та токсикології АМН України» (03057, м. Київ, вул. Е.Потьє, 14).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Державної установи «Інститут фармакології та токсикології АМН України» за адресою: 03057, вул. Е.Потьє, 14.
Автореферат розісланий __17 квітня_____________ 2008___ р.
Вчений секретар
Спеціалізованої вченої ради
Д 26.550.01,

кандидат біологічних наук Данова І.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Цукровий діабет є серйозною проблемою сучасної медицини, оскільки веде до ранньої інвалідизації хворих внаслідок розвитку ускладнень і тим самим завдає державі значні соціально-економічні збитки (В.С. Вернигородський, 2006; В.І. Паньків, 2007). В усьому світі кількість хворих на цукровий діабет (ЦД) становить близько 180 млн. чоловік. За прогнозами ВООЗ, у 2030 р. кількість хворих на ЦД становитиме 366 млн. осіб (И.М. Ильина, О.А. Гончарова, 2002; Г.Р. Галстян, 2006). В Україні нараховується близько одного мільйона хворих на ЦД (С.В. Іванов, 2002; В.І. Катеренчук, 2007). Провідною причиною смерті пацієнтів з 2 типом діабету є серцево-судинні захворювання, насамперед інфаркт міокарду і гострі порушення мозкового кровообігу. Жорсткий глікемічний контроль є необхідною, хоча і не завжди достатньою умовою профілактики специфічних діабетичних судинних ускладнень (В.В. Липсон, 2002). На сучасному етапі для лікування ішемічної хвороби серця (ІХС) та ЦД використовують різноманітні лікарські засоби, в тому числі і антиоксиданти (А.В. Щербак, 2002; Ж.Д. Кабалова, В.В. Толкачева, 2005; А. Ceriello, F. Curcio et al., 1992). Серед останніх використовують пробукол, вітамін С, токоферол, б-ліпоєву кислоту та інші, але питання щодо їх ефективності остаточно не вирішено.

Ефективність та безпека фармакотерапії в значній мірі залежить від генетичних варіацій метаболізму ліків (L.M. Humma, 2001, T.B. Andersson et al., 2004). Одним із шляхів біотрансформації ксенобіотиків є N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2). Роль NАТ2 в метаболізмі ендо- та екзогенних сполук дуже значна. Характеристики генетичного поліморфізму NAT2 у хворих на ЦД значно відрізняються у світі, що обумовлено неоднорідністю популяцій (Y. Irshaid, H. al-Hadidi, A. Latif, 1992). Розподілення фенотипів NАТ2 в популяціях України при ЦД не досліджено, в той же час ці дані необхідні для цілеспрямованого вибору адекватних лікарських засобів для посилення ефективності специфічної терапії. Таким чином, актуальним завданням сучасної медицини є дослідження ефективності лікарських засобів, в тому числі антиоксидантів, в залежності від фенотипів NАТ2. Дані такого плану в доступній літературі відсутні.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана робота є складовою частиною планової науково-дослідної роботи кафедри клінічної фармації і клінічної фармакології Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова: “Асоціативні біомаркери прогнозу розвитку, перебігу, ефективності та безпеки фармакотерапії внутрішніх хвороб” (№ держреєстрації 0104V003730, 2004).
Мета дослідження: обґрунтувати доцільність використання антиокси-данту тіотриазоліну та препарату метаболічної дії ловастатину для підвищення ефективності фармакотерапії ішемічної хвороби серця в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу глімепіридом з урахуванням фенотипового поліморфізму N-ацетилтрансферази 2.
Завдання дослідження:
Діагностувати та встановити характер фенотипового поліморфізму N-ацетилтрансферази 2 серед здорових осіб, хворих на ІХС та пацієнтів з ЦД 2 типу у поєднанні з ІХС; виявити роль ацетиляторного статусу в якості предиктора розвитку ЦД, його перебігу за важкістю та ступенем компенсації діабету;
Встановити діагностичну значимість антропологічних маркерів та на їх основі створити прогностичну модель визначення поліморфізму ацетиляторного фенотипу;
За допомогою клініко-інструментальних та біохімічних методів дослідження встановити динаміку перебігу ЦД 2 типу та ІХС при застосуванні патогенетичної терапії глімепіридом;
Дослідити фармакотерапевтичну ефективність комплексної терапії глімепіридом з метаболічними коректорами тіотриазоліном або глімепіридом з тіотриазоліном та ловастатином при ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу;
Проаналізувати фармакодинамічні ефекти (клініко-інструментальну та біохімічну динаміку) різних варіантів фармакотерапії в залежності від активності N-ацетилтрансферази 2;
Обгрунтувати диференційований підхід до вибору терапії ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу з урахуванням ацетиляторного статусу пацієнтів.
Об'єкт дослідження: фармакотерапія ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу.
Предмет дослідження: ефективність сумісного застосування тіотриазолі-ну та ловастатину з глімепіридом при ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу в залежності від фенотипового поліморфізму N-ацетилтрансферази 2.
Методи дослідження: в роботі використані загальноклінічні, інструментальні, біохімічні, антропологічні та статистичні методи.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше проведено порівняльний аналіз структури фенотипового поліморфізму NAT2 в Центральному регіоні України у здорових осіб з його розподілом при цукровому діабеті та серед хворих на ІХС. Показано, що на Україні, як і в інших країнах Європи, є типовим бімодальний розподіл фенотипів NAT2, тому його не можна вважати предиктором цих захворювань. Вперше, шляхом математичного моделювання, створено прогностичну модель для визначення фенотипу NAT2 при використанні антропологічних ознак. Перевагою моделі є доступність та відсутність необхідності біохімічного тестування для визначення фенотипу NAT2. Виявлено здатність тіотриазоліну вірогідно гальмувати метаболізм сульфаніламідного тест-препарату, тобто пригнічувати його ацетилювання у хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, причому цей вплив найбільше проявляється у повільних ацетиляторів (АЦ). Розвиток толерантності до цукрознижуючих похідних сульфонілсечовини за більш короткі строки терапії у швидких АЦ свідчить, що цей фенотип NAT2 менш сприятливий для перебігу, прогнозу та фармакотерапії ЦД 2 типу.
Вперше у вітчизняній практиці доведено доцільність та переваги сумісного використання трьох препаратів з різними механізмами дії - глімепіриду (цукорзнижуючий препарат - похідне сульфонілсечовини ІІІ генерації), тіотриазоліну (метаболічний коректор) та ловастатину (гіполіпідемічний засіб - інгібітор ГМГ-КоА-редуктази) при комплексній терапії хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, оскільки при цьому відбувається достовірна позитивна динаміка клініко-інструментальних та біохімічних показників.
Практичне значення отриманих результатів. В Україні вперше оцінено поліморфізм одного з ферментів біотрансформації - NAT2 у хворих на ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу в залежності від віку, статі, ступеня компенсації та важкості захворювання. Визначення характеру ацетиляторного статусу можливе як на базі біохімічного тестування, так і при використанні прогностичної моделі. Це дозволяє прогнозувати ефективність та безпеку фармакотерапії ЦД в залежності від фенотипу NAT2. Проведені дослідження показали доцільність сумісного застосування глімепіриду, тіотриазоліну та ловастатину при ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, особливо при наявності повільного типу ацетилювання, оскільки при цьому відбувається достовірна динаміка клініко-інструментальних та біохімічних показників.
Результати роботи впроваджені: в терапевтичних відділеннях МКЛ № 2, Вінницького обласного клінічного ендокринологічного диспансеру, в навчаль-ний процес на кафедрах госпітальної терапії № 1, ендокринології з курсом післядипломної освіти Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова; клінічної фармакології з фармацевтичною опікою Національ-ного фармацевтичного університету; внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хвороб Буковинського державного медичного університету; клінічної фармакології, клінічної фармації та фармакотерапії Донецького національного медичного університету ім. М. Горького.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено: патентно-інформаційний пошук, узагальнення наукової літератури з проблеми фармакогенетики та фармакотерапії ішемічної хвороби серця та цукрового діабету. Комплексний протокол та етапи дослідження для аналізу анамнестичних, клінічних, біохімічних, інструментальних та антропологічних методів дослідження здобувачка розробила самостійно. Згідно завдань дослідження, сформувала групи здорових осіб та групи хворих, відповідно до трьох варіантів фармакотерапії, запропонувала діагностику фенотипів ацетилювання та оцінку динаміки під впливом індивідуальних схем лікування хворих. Самостійно провела статистичну обробку та кореляційний аналіз отриманих даних, написала текст дисертації, сформулювала висновки та практичні рекомендації, які відображено в опублікованих працях.
Апробація результатів дисертації. Основні отримані результати висвітлені в доповідях на: ІХ науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців ВНМУ ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця, 2003); ХІ науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців ВНМУ ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця, 2005); науково-практичній конференції “Актуальні питання фармакотерапії у загальній практиці - сімейній медицині” (м. Вінниця, 2006); ІV міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених “Молодь та перспективи сучасної медичної науки” (м. Вінниця, 2007); ХІІІ науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців ВНМУ ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця, 2007), VІ міжнародному конгресі з інтегративної антропології (м. Вінниця, 2007).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 наукових робіт, з них 4 статті у наукових фахових журналах та 5 тез доповідей в матеріалах конференцій та з'їздів.
Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 192 сторінках машинопису і складається із вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел (загальна кількість 246, з них - 116-кирилицею, 130-латиницею). Робота ілюстрована 56 таблицями та 50 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для визначення ролі ацетиляторного статусу обстежено 342 особи, з них 141 здорова особа контрольної групи, 86 хворих ІХС та 115 хворих на ЦД 2 типу. Безпосередньо ефективність та безпеку трьох варіантів фармакотерапії контролювали у 96 пацієнтів з ЦД (з них 84 хворих на ІХС з ЦД 2 типу), протягом трьох місяців спостереження. Вік обстежених коливався від 42 до 69 років і в середньому складав 56,97±1,21 роки. Всі пацієнти, включені у дослідження, перебували на амбулаторному лікуванні у поліклініці МКЛ №2 м. Вінниці. Серед цих хворих достовірно переважали пацієнти із ЦД 2 типу середньої важкості - 94,8% (91 хворий), проти 5,2% (5 осіб) важкої форми. Переважна більшість на момент дослідження знаходилась у стані субкомпенсації ЦД - 80,2% (77 чол.), стадія декомпенсації діабету виявлена у 16,7% (16 чол.) пацієнтів, компенсація - у 3,1% (3 чол.). Тривалість захворювання ЦД 2 типу коливалась від 3 місяців до 17 років, в середньому складала 3,33±0,42 роки.

Діагноз ІХС встановлювали на підставі клінічної картини стенокардії та даних навантажувальних тестів, згідно Наказу МОЗ України №54 (2002) та рекомендацій “Серцево-судинні захворювання” (2005); діагноз та стадію гіпертонічної хвороби - за рекомендаціями ВООЗ (1999).
Критеріями включення в дослідження були: наявність стенокардії та ЦД 2 типу, підтверджені клінічними, біохімічними та інструментальними методами дослідження, вік пацієнтів (від 42 до 69 років), а також згода хворих на обстеження і тривалий контроль фармакотерапії. Критерії виключення з дослідження: гострі та ускладнені форми ІХС та гіпертонічної хвороби (стенокардія, що виникла вперше, гострий інфаркт міокарду, гостре порушення мозкового кровообігу, недостатність кровообігу ІІБ-ІІІ ст., блокади серця і порушення серцевого ритму); хворі на цукровий діабет 2 типу, які до початку дослідження отримували інсулінотерапію, діабетичні ускладнення (нефропатія ІV-V ст., ретинопатія ІІІ ст., виражені ангіо- та нейропатія кінцівок), хронічні захворювання легень, нирок та шлунково-кишкового тракту в фазі загострення та з важким перебігом, вік більше 70 років, хронічний алкоголізм, а також відмова хворого приймати участь в дослідженні.
Основний масив обстежених складали пацієнти із стабільною стенокардією напруги ІІ та ІІІ ФК, за класифікацією Канадської асоціації кардіологів. Привертає увагу переважання в усіх клінічних групах ІІ ФК стенокардії (p<0,01). Тривалість захворювання ІХС у цих хворих коливалась від 1 до 18 років і в середньому складала 6,41±0,57 років. Серед обстеженого контингенту ГХ визначалась у 62 хворих (64,6%), при цьому достовірно частіше визначали ІІ ст. ГХ - 87,1% проти ІІІ ст. - 12,9% (р<0,01). Тривалість гіпертензивного анамнезу - від 4 до 19 років, в середньому - 5,67±0,47 років.
Оскільки наявність хронічної серцевої недостатності (ХСН) обумовлює важкість перебігу ІХС, тому також був проведений аналіз розподілу ХСН серед трьох клінічних груп за стадією, згідно класифікації М.Д. Стражеска - В.Х. Василенка, ФК серцевої недостатності - за класифікацією New-York Heart Association. Серед трьох груп у 32 (33,33%) обстежених хворих не визначались клінічні ознаки ХСН, дещо частіше діагностували І стадію, ніж ІІ А (46,87% проти 19,8%). Розподіл за ФК ХСН в кожній групі показав переважання хворих із ІІ ФК. Аналіз статевовікових особливостей не виявив суттєвих відмінностей у представлених трьох групах.
Після попередньої рандомізації пацієнтам були призначені три варіанти терапії: базова терапія ІХС та ЦД 2 типу глімепіридом (n=32); базова терапія ІХС з ЦД +глімепірид+тіотриазолін (n=32); базова терапія ІХС з ЦД +глімепірид+тіотриазолін+ловастатин (n=32). Глімепірид (Aventis, Німеччина) призначали в індивідуально ефективних дозах (1-8 мг/добу в один) прийом протягом 3 місяців. Починаючи з 2 місяця дослідження, приєднували Ловастатин (КМП, Україна) у дозі 20 мг/добу (однократний прийом після вечері) та/або Тіотриазолін (Галичфарм, Україна) протягом перших 10 днів - парентерально, внутрішньом'язево по 2 мл 2,5% розчину двічі на добу, в подальшому - перорально по 200 мг 3 рази/добу до 2 місяців. Крім того, нами використано диференційований підхід до призначення фармакотерапії з метою отримання максимального позитивного ефекту, а саме: при межових рівнях гіперхолесте-ринемії призначали глімепірид, або глімепірид у поєднанні з тіотриазоліном; при високих показниках - глімепірид з тіотриазоліном та ловастатином.
Ефективність та безпечність лікування контролювали шляхом визначення впливу глімепіриду, тіотриазоліну та ловастатину на наступні показники: загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, біохімічні дослідження крові (функціональні проби печінки, нирок), ліпідний спектр, нітрати та нітрити крові, глікемічний профіль, глікований гемоглобін до та після лікування. Для оцінки гемодинаміки аналізували толерантність до фізичного навантаження за тестом ходьби, вимірювали артеріальний тиск, проводили ЕКГ-моніторинг та УЗД серця. ЕКГ-моніторинг проводили на апараті “Сardio Tens” (Meditech, Угорщина) до та після лікування. Скоротливу здатність міокарду і показників гемодинаміки визначали за допомогою ультразвукової ехокардіографії в М- і В-режимах на апараті «Aloka - SSD - 280» (Японія) і «ТІ - 628» (Україна) до та після лікування, з частотою ультразвуку 3,5 МГц по загальноприйнятій методиці.

Біохімічні методи дослідження виконували на базі акредитованої клініко-діагностичної лабораторії ВНМУ (зав. - проф. О.О. Пентюк). Ліпідний спектр крові включав: визначення загального холестерину, холестерину ЛПВЩ, бета-ліпопротеїдів, малонового діальдегіду та тригліцеридів. Ліпіди крові визначали методом тонкошарової хроматографії на силікагелі Л5/40. Нейтральні ліпіди розділяли в системі гексал-диетиловий ефір-мурашина кислота у співвідношенні за обсягом 16:4:0,2; ідентифікацію нейтральних ліпідів після їх хроматографічного розділення проводили методом свідків за допомогою якісних реакцій та величинами Rf (М. Кейтс, 1975). ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, індекс атерогенності розраховували за рекомендаціями Л.Т. Малої, В.Й. Целуйко, В.А. Чернишова (1998). Малоновий діальдегід (МДА) визначали за реакцією з тіобарбітуровою кислотою (И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили, 1977). Всі хімічні реактиви відповідали стандартним вимогам. Визначення нітратів у біологічній рідині проводили за методикою фотометричного визначення азоту (Г.Г. Дука, 1989), модифікованою О.О. Пентюком, Р.А. Мусіним, О.С. Азаровим.

Аналіз фенотипового поліморфізму NAT2 оцінювали за методикою визначення метаболітів сульфадимезину (за методом Брайтона і Маршала) в трьох групах обстежуваних: 1) перша група включала 141 здорову особу, віком від 20 до 32 років, в середньому - 22,69±0,17 років; серед них - 73 жінки (51,8%) та 68 чоловіків (48,2%); 2) другу групу склали 86 хворих на ІХС, віком від 40 до 70 років, середній вік пацієнтів склав 53,71±0,79 роки, серед них - 50 жінок (58,1%) та 36 чоловіків (41,9%), більшість з них (72,2%) в якості супутнього діагнозу мали ГХ, що наближало їх за перебігом до основних груп фармакологічних втручань; 3) третю групу склали 115 хворих на ЦД 2 типу (з них 31 хворий на ЦД 2 типу та 84 хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу), середній вік пацієнтів був 57,49±1,23 роки, 61 жінка (53%) та 54 чоловіка (47%). Після фенотипового тестування 96 пацієнтам цієї групи була запропонована участь в контрольованій фармакотерапії. Оцінювали як вплив активності NAT2 на фармакотерапію ЦД 2 типу, так і зворотну дію метаболічної терапії на біотрансформацію препаратів; проводили дослідження ефективності та безпеки фармакотерапії в трьох групах пацієнтів: при лікуванні глімепіридом; поєднанні глімепіриду з тіотриазоліном; глімепіриду з тіотриазоліном та ловастатином.
Серед хворих із визначеним ацетиляторним статусом проводили вимірювання антропометричних та антропоскопічних показників (обхватних та діаметральних розмірів кінцівок, грудної клітки, шиї та голови, ширини жирових складок на тих же частинах тіла, форму нігтів, кольору очей та волосся), генетично детермінованих ознак (група крові, резус-фактор, наявність ямочок на підборідді та щоках, вміння скручувати язик в трубочку, наявність чи відсутність прирощеної мочки вуха).
Результати дослідження та їх обговорення. На першому етапі дослідження при визначенні фенотипового поліморфізму NAT2 серед трьох груп обстежених виявлено: співвідношення повільних АЦ до швидких як 56% (79 осіб) до 44% (62 особи) серед здорових осіб; як 44,2% (38 осіб) до 55,8% (48 осіб) серед хворих на ІХС та як 54,8% (63 особи) до 45,2% (52 особи) серед хворих на ЦД 2 типу в поєднанні та без ІХС. Встановлений нами бімодальний розподіл в групах обстежених відповідає результатам інших досліджень (К. Vistisen et al., 1992, D.W. Hein et al., 2000) типового для європейців поліморфізму, що підкреслює спільне генетичне коріння цих популяцій. Подібний розподіл ацетиляторного фенотипу серед здорових та хворих осіб може свідчити про жорсткий генетичний контроль NAT2 та про відсутність асоціацій між ацетиляторним статусом та захворюванням в якості предиктора, а отже необхідні пошуки його зв'язків з іншими генетичними маркерами.
На другому етапі дослідження, при проведенні аналізу розподілу антропологічних показників та генетичних детермінант серед фенотипів ацетилювання у цих трьох групах обстежених, виявлено: 1) у здорових осіб повільний фенотип NAT2 вірогідно частіше зустрічається у осіб з карими очима; швидкий фенотип NAT2 - достовірно частіше у сірооких (p<0,05); швидкі АЦ вірогідно мають в родинному анамнезі порушення обміну речовин (ЦД, ожиріння) (p<0,01); 2) у хворих на ІХС серед швидких АЦ вірогідно переважають хворі з прямокутними нігтями (p<0,05); швидкий фенотип NAT2 достовірно частіше зустрічали серед пацієнтів з нормальною масою тіла (p<0,05); 3) у хворих на ЦД серед швидких АЦ вірогідно збільшена частка осіб з карими очима та зменшена - з голубими, проти пацієнтів з повільним ацетиляторним статусом (p<0,05). Отже, це підкреслює наявність зв'язку між ацетиляторним статусом та антропологічними даними.
При аналізі взаємозв'язку компенсації та важкості ЦД 2 типу з ацетиляторним фенотипом, виявлено достовірне збільшення частки швидких АЦ при декомпенсації діабету (p<0,05), що може вказувати на більш агресивний перебіг ЦД у швидких АЦ. Крім того, спостерігали прямі достовірні кореляції між дозою цукрознижуючого препарату та активністю ацетилювання (r=+0,39; p<0,05), а також швидкістю збільшення дози цукрознижуючого препарату в анамнезі та характером ацетилювання (r=+0,36; p<0,05). За даними інших дослідників, по-перше, виявлено, що harmine (інгібітор моноамінооксидази) стимулює секрецію інсуліну in vitro, яка була пригнічена печінковою N-ацетилтрансферазою. Також NAT2 знайдена в острівцях Лангенгарса, що наводить на думку про наявність зв'язку між активністю NAT2 та секрецією інсуліну (W.W. Weber, 1987; S. Boukouvala, E. Sim, 2005). Гідроксильовані ароматичні та гетероциклічні аміни підлягають в подальшому ацетилюванню з утворенням ацетоксиариламінів. Ці ацетоксиефіри є досить нестійкими сполуками і розпадаються з утворенням арилнітроіонів, які викликають мутацію ДНК або загибель клітин, що може спричиняти атрофію острівців Лангенгарса (H. Ohgaki et al., 1991; F. Kelly et al., 2000; D.W. Hein et al., 2000). По-друге, оскільки біотранс-формація похідних сульфонілсечовини відбувається в основному за рахунок цитохрому CYP2C9, можливе поєднання однакових за швидкістю процесів ацетилювання та окислення (А.І. Косован, 1999). І, виходячи з цього, у пацієнтів з низькою активністю CYP2C9 можуть спостерігатись асоційовані з препаратами сульфонілсечовини гіпоглікемічні реакції (А. Holstein et al., 2005). По-третє, активність ферментів обох фаз метаболізму ксенобіотиків може фенотипово змінюватись в залежності від стану компенсації ЦД (J.A. Agendes et al., 1996).
Враховуючи важливе практичне значення швидкості ферментативного ацетилювання для оптимізації фармакотерапії, нами розроблено модель прогнозування різних варіантів ацетилювання на основі комплексу антропометричних та антропоскопічних показників:
Y=0,71-0,11ЧA+0,13ЧB+0,12ЧC-0,13ЧD+0,04ЧE-0,006ЧF+0,25ЧG-0,19Ч
H-0,16ЧI-0,2ЧJ+0,009ЧK-0,02ЧL
(R=0,40, p<0,0001; m=0,45),
де A - колір очей (1 - карий колір очей і 0 - не карий колір очей); B - форма мочки вуха (1- фіксована мочка вуха і 0 - не фіксована мочка вуха); C - розмір дистального епіфізу гомілки, см; D - наявність ямки на підборідді (1 - ямка на підборідді є; 0 - немає); E - група крові; F - обхватний розмір гомілки, см; G - товщина жирової складки на животі, см, H - товщина жирової складки під лопаткою, см; I - колір волосся (1 - брюнет і 0 - не брюнет); J - товщина жирової складки на передпліччі, см; K - обхватні розміри грудної клітки на видоху, см; L - обхватні розміри плеча, см; Y - вихідний параметр моделі, який характеризував тип ацетилювання.
На основі отриманої моделі багатофакторної лінійної регресії повільний тип ацетилювання слід очікувати у брюнетів із карими очима, не фіксованою мочкою вуха і наявністю ямки на підборідді, з І і ІІ групою крові; швидкий тип ацетилювання слід очікувати у осіб - не брюнетів, які не мають карий колір очей, з фіксованою мочкою вуха і без ямки на підборідді, з ІІІ і ІV групою крові. В свою чергу, повільному типу ацетилювання сприяють збільшення обхватних розмірів гомілки і плеча, товщини жирової складки під лопаткою і на передпліччі та зменшення розміру дистального епіфізу гомілки, обхватного розміру грудної клітки і товщини жирової складки на животі, і навпаки - при швидкому типі ацетилювання.
Для спрощення методики визначення ацетиляторного фенотипу через зменшення кількості показників була розроблена бальна шкала прогнозування характеру ацетилювання за допомогою 6 незалежних антропологічних чинників. Мінімальна кількість балів, яка могла визн и т.д.................


Перейти к полному тексту работы



Смотреть похожие работы


* Примечание. Уникальность работы указана на дату публикации, текущее значение может отличаться от указанного.