Здесь можно найти образцы любых учебных материалов, т.е. получить помощь в написании уникальных курсовых работ, дипломов, лабораторных работ, контрольных работ и рефератов. Так же вы мажете самостоятельно повысить уникальность своей работы для прохождения проверки на плагиат всего за несколько минут.

ЛИЧНЫЙ КАБИНЕТ 

 

Здравствуйте гость!

 

Логин:

Пароль:

 

Запомнить

 

 

Забыли пароль? Регистрация

Повышение уникальности

Предлагаем нашим посетителям воспользоваться бесплатным программным обеспечением «StudentHelp», которое позволит вам всего за несколько минут, выполнить повышение уникальности любого файла в формате MS Word. После такого повышения уникальности, ваша работа легко пройдете проверку в системах антиплагиат вуз, antiplagiat.ru, etxt.ru или advego.ru. Программа «StudentHelp» работает по уникальной технологии и при повышении уникальности не вставляет в текст скрытых символов, и даже если препод скопирует текст в блокнот – не увидит ни каких отличий от текста в Word файле.

Результат поиска


Наименование:


Статья Дослдження по розробц лкарських речовин будуються на вивченн зв'язку структураактивнсть. Кльксна оцнка зв'язку мж хмчною структурою та бологчною активнстю здйснюється на основ кореляцйних рвнянь.

Информация:

Тип работы: Статья. Предмет: Медицина. Добавлен: 26.09.2014. Сдан: 2007. Уникальность по antiplagiat.ru: --.

Описание (план):


ЛІКУВАННЯ ІНТОКСИКАЦІЙ
УДК 615.4:547.388;615.015.11
ПРОГНОЗУВАННЯ ЛІКУВАЛЬНО-ЗАХИСНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ ТА ТОКСИЧНОСТІ ОКСИМНИХ І БЕЗОКСИМНИХ ЧЕТВЕРТИННИХ ПІРИДИНОВИХ СПОЛУК
М.А. Мохорт, проф., Л.С. Бобкова, к.х.н., Л.M. Киричок, к.м.н., Т.П. Притула, к.б.н., Н. M. Серединська, к.м.н..

Інститут фармакології та токсикології АМН України

За сучасними уявленнями стратегія досліджень по розробці лікарських речовин будується на вивченні та моделюванні зв'язку "структура--активність". Це дозволяє передбачати біологічні властивості нових сполук та зрозуміти молекулярні вимоги до їх структур.

Прогнозування біологічних властивостей хімічних сполук пов'язане з пошуком кількісних співвідношень між структурою та активністю.

Кількісна оцінка зв'язку між хімічною структурою та біологічною активністю конкретних сполук здійснюється на основі кореляційних рівнянь, за якими біологічна активність є функція їх фізико-хімічних параметрів. Тобто, знайти такі кількісні співвідношення означає встановити функціональний зв'язок біологічної активності з деякими параметрами (дескрипторами), що входять до кореляційних рівнянь. Оптимальний вибір дескрипторів для кореляційних рівнянь, як правило, чітко пов'язаний із рівнем експериментальних дослідженнь молекулярного механізму дії.

Якщо такі дескриптори знайдені і встановлена кореляція, тоді можна визначати, у якому напрямку слід змінювати структуру даної сполуки, щоб очікуваний результат був досягнутий. Такі рівняння дають змогу прогнозувати біологічну активність нових речовин, здійснювати вибір серед них потенційно найбільш ефективних та оцінювати можливі молекулярні механізми їх дії. Такі дослідження направлені на створення більш досконалих препаратів, перевершуючих по активності відомі прототипи.

Ці принципи були широко використані для створення багатьох b-адреноблокаторів, курареподібних засобів, блокаторів Н2-рецепторів, гангліоблокаторів та ін. [1].

Розроблені підходи доцільно поширити на пошук селективних реактиваторів холінестерази, заблокованої фосфорорганічними сполуками (ФОС), серед оксимних та безоксимних солей піридину, так як вважають, що взаємодія реактиваторів з фосфорильованою холінестеразою носить електронно-конформаційний характер та має чітко виражену стереоспецифічність [2-5].

Мета даних досліджень полягала у встановленні кореляційних зв'язків фізіологічної активності оксимних та безоксимних четвертинних піридинових сполук від електронних параметрів їх молекул.

Ступінь фізіологічної активності сполук визначався їх здатністю знижувати летальність тварин, отруєних саредньо-смертельними дозами карбофосу та хлорофосу, використаних в якості інгібіторів холінестерази.

Первинна дія ФОС полягає в утворенні достатньо міцного зв'язку з ферментом, в результаті чого порушується механізм передачі нервового імпульсу.

При отруєннях ФОС застосовують холінолітики, головною особливістю яких є здатність блокувати холінорецептори. Як правило, активність холінолітиків підсилюють одночасною дією реактиваторів.

Хімічні та фізичні властивості реактиваторів сприяють орієнтації їх молекул на молекулі ферменту, заблокованого фосфорорганічною сполукою. В результаті реакції нуклеофільного заміщення зв'язок ФОС з ферментом розривається і відновлюється структура та активність холінестерази.

За власними даними та даними літератури [3,4] сполуки з найкращими показниками реактивуючої властивості зустрічаються серед піридинальдоксимів. Оксимна група належить до хромофорних, виділених серед інших нуклеофільних груп, та є відповідальною за безпосередню взаємодію з фосфорильованим ферментом.

В наших дослідах вивчено 8 сполук (табл.1). Структуру молекул 1-8 охарактеризували простими та доступними універсальними параметрами: загальна кількість валентних електронів (Z), ядер (N), s- та p- зв'язків, вільних пар електронів (а) та їх співвідношення [6].

Гостру токсичність визначали при внутрішньом'язовому введенні водних розчинів сполук 1-7 щурам масою від 180 до 220 г та обчислювали за методом найменших квадратів [7]. У табл. 1 наведені середньостатистичні показники біологічних властивостей хімічних сполук. За ступенем токсичності сполуки можна розмістити в ряд: 7>2>4>6>1>5>3.

Ступінь терапевтичного ефекту оцінювали за величиною захисного індексу (ЗІ) -- відношення ЛД50 ФОС лікованих тварин до ЛД50 ФОС не лікованих. При лікуванні отруєнь ФОС сполуки використовували як самостійно (ЗІсп), так і з холінолітиком (ЗІсп+хол).

Здатність сполук відновлювати активність холінестерази, пригніченої карбофосом та хлорофосом, вивчали у дослідах in vivo. Величини захисного індексу досліджуваних сполук (табл.1), застосованих як з холінолітиком, так і без нього, свідчать про виражений терапевтичний ефект. Дипіроксим (7) та сполука 1 з пара-альдоксимною групою піридинового фрагменту проявляють близькі лікувальні властивості при отруєнні карбофосом. Сполуки 4 та 6 з кетоксимною групою в цих же умовах проявляють дещо кращу лікувальну дію. Вони виявилися більш токсичними, ніж сполука 1, але менш токсичними, ніж дипіроксим (ТМБ-4), токсичність якого становить 89 мг/кг (щури). Сполуки 2 та 5 не мають оксимної групи. Спільним для них є метилморфолінна група з четвертинним атомом азоту та піридиновий фрагмент, теж з четвертинним атомом азоту. Відмінність їх структур -- у замісниках піридинового ядра, для сполуки 2 -- це b-оксиетилімінометильний замісник у пара положенні, для сполуки 5 -- це бензилкарбамоїльний замісник у мета положенні. Таким чином, в умовах інтоксикації карбофосом найбільш виражений терапевтичний ефект за показником ЗІ проявляє сполука 5, хлорофосом -- сполуки 1, 3, 6.

Застосування сполук 1-7 з холінолітиком приводить до зростання величини ЗІ до 30 %. В цілому, в порівнянні з дипіроксимом, сполуки піридину 1-6 в проведених експериментах проявляють близький чи дещо кращий терапевтичний ефект і, що важливо, характеризуються меншими значеннями токсичності.

За отриманими результатами, сполуки 2, 3, 5, що не мають оксимних замісників, не поступаються сполукам 1, 4, 6, 7 (табл.2).

Можна припустити, що такий ефективний лікувальний результат може бути пов'язаний з наявністю можливих холінолітичних властивостей. Тому здатність сполук 1-6 відновлювати ацетилхолінестеразу також вивчали у порівнянні з дипіроксимом (в дослідах in vitro на холінестеразі строми еритроцитів крові людини). Відновлення активності ферменту досліджували при 25°С у фосфатному буфері при рН 7,5. Пригнічення ацетилхолінестерази (АХС) досягали, додаючи інгібітори карбофос та хлорофос у кількості, що забезпечує зниження активності на 70-90 % за 30 хвилин. Відновл и т.д.................


Перейти к полному тексту работы



Смотреть похожие работы


* Примечание. Уникальность работы указана на дату публикации, текущее значение может отличаться от указанного.