На бирже курсовых и дипломных проектов можно найти образцы готовых работ или получить помощь в написании уникальных курсовых работ, дипломов, лабораторных работ, контрольных работ, диссертаций, рефератов. Так же вы мажете самостоятельно повысить уникальность своей работы для прохождения проверки на плагиат всего за несколько минут.

ЛИЧНЫЙ КАБИНЕТ 

 

Здравствуйте гость!

 

Логин:

Пароль:

 

Запомнить

 

 

Забыли пароль? Регистрация

Повышение уникальности

Предлагаем нашим посетителям воспользоваться бесплатным программным обеспечением «StudentHelp», которое позволит вам всего за несколько минут, выполнить повышение уникальности любого файла в формате MS Word. После такого повышения уникальности, ваша работа легко пройдете проверку в системах антиплагиат вуз, antiplagiat.ru, etxt.ru или advego.ru. Программа «StudentHelp» работает по уникальной технологии и при повышении уникальности не вставляет в текст скрытых символов, и даже если препод скопирует текст в блокнот – не увидит ни каких отличий от текста в Word файле.

Результат поиска


Наименование:


курсовая работа Дефекты гликозилирования

Информация:

Тип работы: курсовая работа. Добавлен: 20.05.2012. Сдан: 2011. Страниц: 6. Уникальность по antiplagiat.ru: < 30%

Описание (план):


Содержание 

    Гликозилирование  белков _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 3                                                                                             
   1.1.Дефекты N-связанного гликозилирования_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _3
    Врожденные нарушения гликозилирования_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _3
    Диагностика Врожденных Нарушений Гликолизирования_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _6
    Лечение_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 6
1.2.О-связанные  дефекты гликозилирования_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _7
    Дефекты О-ксилозилгликана_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 7
1.3. N- и O- связанные  дефекты гликозилирования_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 8
2.  Гликирование белков_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  9
2.1.Процессы гликирования белков при хронической гипергликемии_ _ _ _ _ _   10
    Поздние осложнения сахарного диабета_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _11
    Коматозные состояния_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _13
3. Список литературы_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   14 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Гликозилирование  белков
    Гликозилирование белков включает как синтез гликанов, так и ковалентное соединение их с белками. Гликаны так же присоединяются к липидам, образуя гликолипиды (гликофосфолипиды, гликосфинголипиды). Приблизительно 0,5-1% транскрибируемого человеческого генома ответственно за синтез, деградацию и функционирование гликоконъюгатов. Около половины белков человеческого организма составляют гликопротеины, и это обширное поле для исследований.
   Гликопротеиды  классифицируется относительно  типа связи олигосахарида с  пептидом. Эта может быть N-связь  осуществляемая через амидную  группу выделенного остатка аспарагина  с остатком N-ацетилглюкозамина, или О-связь, через гидроксильную группу остатков серина или треонина с N-ацетилгалактозамином, маннозой, ксилозой, или другими моносахаридными остатками. Донорами моносахаров являются нуклеотиды и длинные фосфат-связанные липиды синтезируемые в цитозоле. Гликозилированный протеин в дальнейшем дозревает в эндоплазматическом ретикулуме и комплексе Гольджи в более комплексную структуру.
Биосинтез О-связанных гликанов происходит пострансляционно в комплексе Гольджи.
   Роль  гликозилирования в биологии  человека разнообразна и важна  для клеточного роста и развития, а также для межклеточных коммуникаций. Гликозилирование так же несет  структурную функцию в виде  протеогликанов и коллагенов, помогая  при моделировании и стабилизации  белков, а также моделируя их  функции. Оно контролирует жизнедеятельность  белков и клетки, и также участвует  в развитии реакции антиген-антитело. В связи со столь широким спектром эффектов неудивительно, что дефект этого процесса приводит к мультисистемным заболеваниям.           
    Дефекты гликозилирования вызваны нарушениями синтеза N-связанных белков, O-связанных белков, или и тех и других. Со времен описания N-связанных дефектов гликозилирования в восьмидесятых годах прошлого столетия, область гликобилогии достигла значительных успехов, и в настоящее время, содержит сведения о дефектах гликозилтрансфераз при некоторых врожденных мышечных дистрофиях.  

Дефекты N-связанного гликозилирования
    Врожденные нарушения гликозилирования
   Врожденные  нарушения гликозилирования (ВНГ)  были впервые описаны у однояйцовых  близнецов, двух сестер с задержкой  развития, пониженным уровнем сывороточного  тироксин-связывающего глобулина  и повышенной активностью лизосомальных  ферментов. ВНГ разделены на два типа, на основании различных значении изоэлектрического фокусирования сывороточного трансферрина.
   Буквенные  обозначения присвоены различным  типам заболевания в зависимости  от того когда сведения о  них были опубликованы.
ВНГ - I а
   ВНГ-Iа  наиболее часто встречаемое ВНГ, по всему миру имеется сведения о 700 случаях данного заболевания. Это мультисистемное заболевание, характеризующееся втянутыми сосками, ненормальным распределением подкожного жира, и гипоплазией мозжечка в сочетании с гипотонией, и задержкой развития. В младенчестве дети плохо прибавляли в весе, из-за трудностей вскармливания, и желудочно-пищеводного рефлюкса. Уровень печеночных сывороточных трансаминаз повышен, отмечается гипоальбуминемия, что может приводить к отекам и анасарке. Факторы свертывания крови снижены, что приводит к кровотечениям при малейших травмах и хирургических вмешательствах. Судороги носят общий характер и протекают приступообразно. Описаны перикардиальный выпот, почечные кисты, пигментный ретинит, множественные инфекции, эндокринная патология. Частота смерти в младенчестве составляет 20-25%. У совершеннолетних отмечается задержка развития, атаксия, периферическая нейропатия, сколиоз и гипергонадотропный гипогонадизм.
ВНГ-Ib
   Это заболевание  было описано примерно у 20 пациентов  в мире, и это один из двух типов, который поддается лечению. Характеризуется циклической рвотой, гипогликемией, недостаточной прибавкой веса, фиброзом печени, белоктеряющей энтеропатией. Иногда отмечается ассоциация с нарушением свертывания, однако неврологические расстройства не отмечаются.
ВНГ-Ic
   К настоящему  моменту известно о 30 пациентах  с этой патологией. Слабо выражена неврологическая симптоматика с гипотонией, слабым контролем со стороны головы, задержкой развития, атаксией, страбизмом и судорогами, напоминающими фебрильные конвульсии.
ВНГ-Id
   Описано двое новорожденных. У них отмечалась тяжелая задержка психомоторного развития, гипсаритмия, постнатальная микроцефалия, зрительная атрофия, колобома радужки и атрофия мозга и мозолистого тела.
ВНГ-Ie
   Описано  четверо больных из трех семей. Все четверо имели тяжелую задержку психомоторного развития, микроцефалию и тяжелые судороги. У всех отсутствовало зрение, что было связанно с отсутствие фиксации зрения или корковой слепотой, гипертелоризм, маленькие кисти с диспластичными ногтями и контрактуры коленных суставов. У двоих из них описана задержка миелинизации головного мозга.
ВНГ-If
   Известно  о четырех пациентах с ВНГ-If. У всех пациентах отмечались: гипотония, задержка развития, маленький  рост, судороги, и ослабленное зрение. У трёх из них - кожный ихтиоз.
ВНГ-Ig
   Имеются  сведения только об одной пациентке  с ВНГ-Ig. Она плохо прибавляла  в весе, отмечалась задержка развития  и гипотония. Данное состояние  походило на ВНГ-Ie, причиной которого  также является дефект маннозилтрансферазы,  у этой пациентки с ВНГ-Ig также  отмечалась прогрессирующая микроцефалия.
ВНГ-Ih
   Описано  четыре пациента с ВНГ-Ih. Вначале  был описан больной с клинической  картиной напоминающей ВНГ-Id, с  гепатомегалией, диарей, и гипоальбуминемией  из-за протеинтеряющей энтеропатии.  Черты лица и развитие были в норме. Трое других пациентов имели мультиорганную патологию с ранней смертью, но при этом у них не отмечалось дефектов центральной нервной системы.
ВНГ-Ii
   У единственного  пациента с ВНГ-Ii были описаны  двусторонняя колобома радужки,  односторонняя катаракта, младенческий  спазм, и тяжелая задержка развития. Также отмечалась аномалия факторов свертывания.
ВНГ-Ij
   Описана только одна пациентка. У нее была гипотония, упорные судороги, задержка развития, и микроцефалия.
ВНГ-Ik
   Известно о двух пациентах. В младенчестве у них отмечались упорные судороги, сочетающиеся с гипотонией, и задержкой развития. У обоих была церебральная атрофия на томограммах мозга. Причиной служит дефект маннозилтрансферазы, и наблюдалась быстро прогрессирующая микроцефалия.Оба пациента умерли на первом году жизни.
ВНГ-IL
   Описана  единственная пациентка. У нее отмечалась микроцефалия, гипотония, задержка развития, судороги и бронхиальная астма.
ВНГ-IIa
   У этих  пациентов отмечались дисморфичные  черты, включая грубые черты  лица, низко расположенные ушные  раковины, широко расположенные  соски. Они демонстрировали необычное  поведение, включающее в себя  стереотипные движения рук и  выталкивание языка, судороги, и  различную степень задержки психомоторного  развития без периферической  нейропатии или мозжечковой гипоплазии. Это был первый тип ВНГ охарактеризованный биохимически.
ВГН-IIb
   Описана  только одна пациентка с этой  формой заболевания. В младенчестве  у нее отмечались генерализованная  гипотония, судороги, трудности вскармливания,  гиповентиляция, генерализованный  отек, гипоплазия гениталий, черепномозговой  дисморфизм включающий широкий  нос, ретрогнатию, и высокое  аркообразное небо. Она умерла  в возрасте двух с половиной  месяцев. Изоэлектрическая точка  сывороточного трансферрина была в норме.
ВНГ-IId
    Описан лишь один пациент с этой формой заболевания. У него отмечалась прогрессирующая гидроцефалия, умеренная задержка развития, нарушение свертывающей системы и подъем сывороточной креатининкиназы.
Диагностика Врожденных Нарушений  Гликолизирования
   Клинические  симптомы ВНГ позволяют заподозрить  данный диагноз, а подтвердить  его может обнаружение аномалий  гликозилирования сывороточных  белков, особенно трансферрина. Определение аномальных изоформ сывороточного трансферрина, выявляемое увеличением катодмигрирующих форм. Трансферрин имеет два N-связанных участка гликозилирования, которые содержат негативно заряженные остатки сиаловых кислот, в качестве терминального сахара. Дефект N-связанного гликозилирования приводит к снижению количества остатков сиаловых кислот и молекула трансферрина становится более положительной. Аномалии гликозилирования трансферрина могут быть так же выявлены у пациентов с галактоземией, фруктоземией, алкоголизмом.  

   Гликозилированные  формы трансферрина могут быть  определены изоэлектрическим фокусированием, капиллярным электрофорезом и масспектрометрией.
Лечение
  Лечение ВНГ сводится к уменьшению основных осложнений заболевания. Специфическая терапия возможна лишь в случае ВНГ-Ib и ВНГ-IIc. Оральный прием маннозы дает достоверный результат улучшения вскармливания и снижения гипогликемических эпизодов у пациентов с ВНГ-Ib. Высокие дозы маннозы могут приводить к осмотической диарее. Однако в связи с тем, что маннозная терапия, вероятно, является жизнепродлевающей терапией для данных пациентов, побочные эффекты должны тщательно мониторироваться.  

О-связанные  дефекты гликозилирования
       Дефекты О-ксилозилгликана
Прогероидный  вариант синдрома Элерса-Данло 
   Описан  один пациент, отмечалось преждевременное старение с рыхлой кожей и гипермобильностью суставов. К тому же у него присутствовали задержка развития, макроцефалия, гипотония, низкий рост, и остеопения. Данный дефект обусловлен изменением гликозилтрансферазы которая присоединяет галактозу к сер/тре-связанной ксилозе в удлиненной сахарной части.
Синдром множественных наследственных экзостозов
   Это аутосомно-доминантное  заболевание, наиболее частый  дефект гликозилирования его частота составляет 1/100.000. Дефект, являющийся причиной данного заболевания находится в Гольджи-локлизованном комплексе. Заболевание характеризуется доброкачественными остеохондромами длинных трубчатых костей. Эта патология часто присутствует с рождения, но обычно не диагностируется до детского возраста, прогрессирует до подросткового возраста и часто прекращается у взрослых пациентов. Риск перехода в саркому составляет около 3%.
Дефект  О-маннозилгликана
   Дефективное  гликозилирование компонента дистрофин-гликопротенового  комплекса, может быть выявлено  при различных врожденных мышечных  дистрофиях. Дистрофин-гликопротеин  - многокомпонентный комплекс состоящий из связанных между собой внутриклеточного цитоскелета с внеклеточным матриксом в мышцах. Мышечная дистрофия результат разрыва этих комплексов, из-за аномальной или дефективной структуры белков, таких как дистрофин или саркогликан. Альфа-дистрогликан играет роль в невральной миграции, таким образом кроме мышечной дистрофии, пациенты имеют аномалии центральной нервной системы. Группу данных заболеваний рассматривают как дистрогликанопатии.
Синдром Уолкера-Варбурга.
   Это наиболее  тяжелая форма нарушения О-маннозилирования, для которой характерна гибель  больного на первом году жизни.  Диагностическими критериями являются  сочетание врожденного порока  головного мозга, обычно описываемой  как Cobblestone (англ. «булыжник») комплекс, мышечной дистрофии и структурных  аномалий глазного яблока ( микроофтальмия  и катаракта ). Cobblestone комплекс  представляет собой комбинацию  лизэнцефалии второго типа, агенезии  мозолистого тела, гипоплазию мозжечка, и увеличение желудочков.
Muscle-eye-brain disease
   Это относительно  мягкая форма врожденной мышечной  дистрофии по сравнению с синдромом  Уолкера-Варбурга и характеризуется  мышечной дистрофией, вовлечением  глаз (врожденная миопия и глаукома, гипоплазия сетчатки без врожденной  катаракты), задержкой развития и  структурными дефектами мозга  разной степени выраженности  от микроцефалии до Cobblestone комплекса.
Врожденная  мышечная дистрофия  Фукуямы
   Практически  все известные случаи данного  заболевания описаны в Японии. Подобно muscle-eye-brain diseases и синдрому  Уолкера-Варбурга, врожденная мышечная  дистрофия Фукуямы также характеризуется  поражением мышц и головного  мозга, правда менее тяжелым.  Глазное яблоко вовлекается редко.
Врожденная  мышечная дистрофия  тип 1С и limb-girdle muscular dystrophy
  Это два заболевания причиной, которых является мутация в одном гене - гене фукутин-связанного белка, причем мутация более тяжелая у пациентов с врожденной мышечной дистрофией типа 1С. При этих заболеваниях интеллект и томография мозга в норме. Различия состоят в том, что при врожденный мышечной дистрофии клинические проявления ведущие к невозможности ходить являются врожденными, тогда как при limb-girdle muscular dystrophy type 2I, мышечная слабость появляется в подростковом возрасте или даже у взрослых, при этом способность ходить сохранена. Было описано четыре пациента с более тяжелой формой врожденной мышечной дистрофией типа 1С, с отставанием развития, аномалиями мозга на МРТ различной степени выраженности от мозжечковых кист до Cobblestone лизэнцефалии. Последний из описанных пациентов имел также микрофтальмию и диагноз синдрома Уолкера-Варбурга.
Врожденная  мышечная дистрофия  тип ID
  Недавно был описан единственный пациент с врожденным началом мышечной дистрофии, тяжелой задержкой развития, и изменениями белого вещества мозга на МРТ  

N- и O- связанные  дефекты гликозилирования
ВНГ-IIc
   При ВНГ-IIc могут присутствовать оба N- и  O- связанные дефекты гликозилирования. Описано пять пациентов с ВНГ-IIc. Изначально эта форма заболевания  описывалась, как недостаточность  лейкоцитарной адгезии второго  типа, у этих пациентов отмечались  рецидивирующие бактериальные инфекции  и их персистенция, лейкоцитоз  в периферической крови. Кроме  того у них отмечалась тяжелая  задержка роста и отставание  в развитии, гипотония, микроцефалия и дисморфичность включающая в себя плоское лицо с низкой широкой переносицей и длинными ресницами.
COG7 недостаточность
   Описаны  два сибса с дефектом COG7, субъединицей сохраненного олигомерного комплекса Гольджи. Этот комплекс важен для работы транспортной системы комплекса Гольджи и его дефект ведет к нарушению многих путей гликозилирования. Эти сибсы были дисморфичны с диспластичными низко расположенными ушами, микрогнатией, и короткой шей. У них также отмечалась складчатая кожа, скелетные аномалии, гипотония, гепатоспленомегалия, нарастающая желтуха, судороги и ранняя смерть.
Cutis laxa TYPE I
   Описаны три пациента с задержкой развития, микроцефалией, глухотой, и пахигирией на томограммах мозга. У этих пациентов отмечалось аномальное изоэлектрическое фокусирование трансферрина, вызванное дефектом N-связанного гликозилирования. К тому же у них имелась аномалия гликозилирования О-гликозилированного белка апопротеина C-III.
Выводы
   Область  дефектов гликозилирования быстро  расширяется, что связанно с  повышением уровня клинических  знаний и биохимических технологий. Клинический спектр дефектов, как  N- так и О-связанного гликозилирования  чрезвычайно широк, перспективен  клинический скрининг для этих  дефектов в различных клинических  ситуациях. Следует отметить, что найдено около 500 генов, участвующих в синтезе и функционировании гликопротеинов и похоже, что еще большее количество дефектов предстоит идентифицировать. Подводя суммарный итог нужно отметить также роль биологии гликозилирования в изучении этих заболеваниях. 

Гликирование  белков
    Гликирование (присоединение сахара) есть разновидность посттрансляционной модификации белков. В процессе гликирования происходит изменение стереохимической конфигурации жизненно важных макромолекул - гликоконъюгатов (ГК), что ведёт к модификации межклеточного узнавания, нарушениям иммунного ответа, ассоциации и агрегации отдельных клеток, возникновению новообразований.
    Установлено, что к ГК относятся транспортные белки, ферменты, гормоны, антитела, другие биологически важные вещества. Наиболее значимой в нарушении углеводного обмена является свободная фракция НвА1с. У здоровых людей эта фракция составляет 4-8% общего (недиабетический диапазон, как правило, менее 6,5%) (28). В настоящее время принято, что по содержанию в крови НвА1с, всегда повышенном при СД, степень компенсации заболевания и, соответственно, риск осложнений следует определять по следующим критериям (39,41,53): норма 4,8-7,8%, 7,8-10% - субкомпенсация СД, более 10% - декомпенсация СД. В основном, степень гликирования зависит от концентрации глюкозы, поэтому повышается гликирование при гипергликемических эпизодах при СД и/или при нарушении толерантности (переносимости) глюкозы.
    Гликирование может протекать в виде как ферментативного, так и неферментативного процесса. В преобразованиях ГК принимают участие в определённой последовательности сотни разнообразных ферментов. Изменение активности одного из них в цепи ферментативных реакций может привести к нарушениям в этих процессах. Большинство ферментов относятся к классам трансфераз и гидролаз.
   Неферментативное гликирование приводит к появлению разнообразных токсичных продуктов и реактивных предшественников, которые участвуют, например, в патогенезе сахарного диабета (СД) и болезни Альцгеймера, а также в процессах нормального старения организма.  

Процессы  гликирования белков при хронической гипергликемии
    Сахарный диабет - это синдром хронической гипергликемии, развивающийся в результате воздействия генетических и экзогенных факторов. Является одним из наиболее частых эндокринных заболеваний человека, включая детей и подростков. 50% СД диагностируется ранее четырнадцатилетнего возраста. У людей, даже хорошо контролируемых, неизбежно накапливаются гликированные протеины в тканях. Общеизвестно, что они играют большую роль в развитии диабетических осложнений и развитии аналогичных симптомов при нормальном старении. На сегодняшний день известно, что процесс физиологического старения кожи имеет следующий механизм - нарушение структуры эластических волокон вызывает их скручивание и деградацию, что приводит к повреждению стенок микрососудов с последующим их расширением и атрофией в зависимости от функционального состояния их клеток.
В исследованиях  на культурах клеток продемонстрировано, что при высоких концентрациях  глюкоза с помощью фермента альдозоредуктазы превращается в сорбитол. Кроме того, сорбитол не диффундирует через мембрану клетки, что и является причиной повышения внутриклеточной его  концентрации. Накопление сорбитола  в клетке приводит к осмотическому  стрессу. Именно этим объясняется нарушение  зрения, часто наблюдаемое у больных  сахарным диабетом при манифестации заболевания вскоре после начала инсулинотерапии. Нарушение углеводного  обмена и гипергликемия, которая  развивается до клинических проявлений сахарного диабета, приводят к увеличению обмена глюкозы по полиоловому пути и накоплению сорбитола и осмотическому отеку хрусталика глаза. Нарушается способность хрусталика к аккомодации. Однако нарушения зрения не наблюдается, так как мышцы глаза полностью компенсируют такую недостаточность хрусталика, которая развивается в течение длительного времени. Манифестация сахарного диабета и применение инсулинотерапии сравнительно быстро приводят к компенсации сахарного диабета и, естественно, к ингибированию полиолового пути обмена глюкозы и снижению концентрации сорбитола в хрусталике, т.е. к восстановлению функции хрусталика. Однако восстановление функции глазных мышц запаздывает, что и проявляется ухудшением зрения. Учитывая, что такие нарушения совпадают с началом инсулинотерапии, больные расценивают этот факт как побочное действие вводимого инсулина. Указанные явления со стороны зрения проходят самостоятельно через несколько дней. Перед началом инсулинотерапии больных необходимо предупредить о возможном ухудшении зрения и что это не связано с побочным действием инсулина и не требует лечения. Тем не менее, повышение содержания сорбитола в хрусталике при длительной декомпенсации диабета может способствовать развитию катаракты, которая у больных диабетом развивается в более молодом возрасте по сравнению с лицами без диабета.
    Исследования на животных с экспериментальным диабетом подтверждают значение повышенного образования сорбитола в патогенезе осложнений диабета. Нарушение функции периферических нервов и повышение скорости клубочковой фильтрации, которая наблюдается у животных с различными моделями диабета, нормализуется после назначения таким животным сорбинила — ингибитора альдозоредуктазы. Однако применение ингибиторов альдозоредуктазы для лечения поздних осложнений диабета не сопровождается столь значительными положительными эффектами, которые выявляются у диабетических животных.
Основная роль в развитии сосудистых осложнений диабета  принадлежит неферментативному  аутоокислительному гликозилированию и окислительному стрессу, вызванному нарушением углеводного обмена. Указанные  нарушения способствуют усилению процессов  пероксидации липидов и изменению  качественных характеристик липопротеидов  с их накоплением в пенистых клетках, являющихся основой атеросклеротического поражения крупных сосудов. Модифицированные липопротеиды также принимают участие  в повреждении эндотелиальных клеток, способствуя развитию микроангиопатии. 

Поздние осложнения сахарного  диабета
  Поздние осложнения сахарного диабета связаны прежде всего с повреждением кровеносных сосудов (диабетические ангиопатии). Основной механизм повреждения тканей - гликирование белков, неферментативная реакция глюкозы со свободными аминогруппами белковой молекулы (Лиз, Арг, N-концевая аминокислота).
    При этом образуется нестабильная альдиминовая группировка, которая может превращаться в ряд других, более стабильных соединений ("ранние продукты гликозилирования"). Понятно, что при этом функции белка могут быть нарушены в результате изменения заряда белковой молекулы, ее конформации или блокирования активного центра. У больных диабетом в состоянии гипергликемии содержание одного из гликозилированных гемоглобинов - HBA1c - в течение 2 -3 недель увеличивается в 2 - 3 раза.
    Степень гликозилирования разных белков неодинакова; в основном она зависит от скорости обновления данного белка. В медленно обменивающихся белках накапливается больше модифицированных аминогрупп. Кроме того, в таких белках происходят дальнейшие изменения углеводных остатков - перестройки структуры, окислительные превращения, в результате которых образуются разнообразные "поздние продукты гликозилирования" (ППГ), часто коричневого цвета, флуоресцирующие, и некоторые из них обладают высокой реакционной активностью и способностью дополнительно повреждать белки, в т. ч. образовывать поперечные сшивки между молекулами белков. К медленно обменивающимся белкам относятся многие белки соединительно-тканных образований, межклеточного матрикса, базальных мембран. К тому же белки этих структур непосредственно контактируют с межклеточной жидкостью, в которой концентрация глюкозы такая же, как в крови (в клетках она обычно гораздо ниже в результате использования глюкозы в метаболических процессах). В этих структурах ППГ накапливается с возрастом, и накопление сильно ускоряется при сахарном диабете.
    ППГ-белки могут гидролизоваться макрофагами или межклеточными протеолитическими системами с образованием ППГ-пептидов, часто длиной около 30 аминокислотных остатков. ППГ-белки, и особенно образующиеся в результате их гидролиза ППГ-пептиды, попадают и в кровоток. Концентрация ППГ-пептидов в крови резко повышается при почечной недостаточности разного происхождения, в том числе при диабетической нефропатии.
    ППГ проявляют многообразную биологическую активность: повышают проницаемость эндотелиальных клеток, соединяются с рецепторами макрофагов, эндотелиальных и мезангиальных клеток, активируют макрофаги к секреции цитокинов, подавляют образование NO и ингибируют расширение сосудов. В крови больных диабетом обнаруживаются антитела к ППГ-пептидам.
    При сахарном диабете инсулин-глюкагоновый индекс снижен. Это связано не только с уменьшением секреции инсулина, но и с увеличением секреции глюкагона (инсулин ингибирует секрецию глюкагона). В результате ослаблена стимуляция процессов складирования и усилена стимуляция мобилизации запасов, усилена настолько, что печень, мышцы, жировая ткань даже после приема пищи функционируют в режиме постабсорбтивного состояния.  Продукты переваривания, а также их метаболиты, вместо того, чтобы складироваться в форме гликогена и жиров, циркулируют в крови. Вероятно, в какой-то мере происходят и затратные циклические процессы типа одновременно протекающих гликолиза и глюконеогенеза, или синтеза и распада жиров и т.п.
    Для всех форм сахарного диабета характерна сниженная толерантность к глюкозе, т.е. гиперглюкоземия после приема пищи или даже и натощак. При концентрации глюкозы в крови больше 180 мг/дл наступает глюкозурия. Повышена концентрация в крови липопротеинов, свободных жирных кислот, кетоновых тел. В свою очередь гиперглюкоземия является основной причиной как острых, так и поздних осложнений диабета.
    Коматозные состояния (острые осложнения) при диабете развиваются в результате нарушения обмена глюкозы и жиров,  при сахарном диабете могут быть разного патогенеза. Различают три основные формы:
1. кетоацидотическая  кома, с абсолютной инсулиновой  недостаточностью 
2. гиперосмолярная  кома, с умеренной недостаточностью  инсулина 
3. лактатацидотическая  кома, с выраженной гипоксией,  сепсисом, сердечно-сосудистым шоком.
    Кроме того, при инсулинотерапии сахарного диабета может быть гипогликемическая кома, связанная с передозировкой инсулина. Первые три состояния могут развиваться не только при сахарном диабете, но и при действии многих других факторов (токсических, инфекционных и др.).
    Три основные формы коматозного состояния практически никогда не встречаются в чистом виде, однако обычно преобладают проявления какой-нибудь одной из форм (часто - гиперосмолярной), что и дает основания для выделения основных форм.
и т.д.................


Перейти к полному тексту работы


Скачать работу с онлайн повышением уникальности до 90% по antiplagiat.ru, etxt.ru или advego.ru


Смотреть полный текст работы бесплатно


Смотреть похожие работы


* Примечание. Уникальность работы указана на дату публикации, текущее значение может отличаться от указанного.