На бирже курсовых и дипломных проектов можно найти образцы готовых работ или получить помощь в написании уникальных курсовых работ, дипломов, лабораторных работ, контрольных работ, диссертаций, рефератов. Так же вы мажете самостоятельно повысить уникальность своей работы для прохождения проверки на плагиат всего за несколько минут.

ЛИЧНЫЙ КАБИНЕТ 

 

Здравствуйте гость!

 

Логин:

Пароль:

 

Запомнить

 

 

Забыли пароль? Регистрация

Повышение уникальности

Предлагаем нашим посетителям воспользоваться бесплатным программным обеспечением «StudentHelp», которое позволит вам всего за несколько минут, выполнить повышение уникальности любого файла в формате MS Word. После такого повышения уникальности, ваша работа легко пройдете проверку в системах антиплагиат вуз, antiplagiat.ru, etxt.ru или advego.ru. Программа «StudentHelp» работает по уникальной технологии и при повышении уникальности не вставляет в текст скрытых символов, и даже если препод скопирует текст в блокнот – не увидит ни каких отличий от текста в Word файле.

Результат поиска


Наименование:


реферат Эритропоэтин: открытие и достижения

Информация:

Тип работы: реферат. Добавлен: 29.05.2012. Сдан: 2011. Страниц: 4. Уникальность по antiplagiat.ru: < 30%

Описание (план):


ЭРИТРОПОЭТИН: ОТКРЫТИЯ И ДОСТИЖЕНИЯ 
 

100 лет назад  был впервые обнаружен этот  гормон 

Эритропоэтин, гормон эритропоэза, в противоположность многим "классическим" гормонам, прошел длинный путь через
череду открытий и заблуждений  к потрясающим  научным и клиническим достижениям.
Несмотря на все былые неудачи, разочарования  и трудности,  этот "мифический" или "неуловимый" объект неустанных поисков ученых стал реальностью, обрел  молекулярно-генетические очертания  и, что особенно важно, нашел широкое  клиническое применение. 

Сквозь сомнения и неудачи 
 

Постоянный уровень  эритроцитов в организме поддерживается строгой координацией между образованием и разрушением клеток
красной крови (эритроидных клеток). В нормальных условиях эти противоположные процессы находятся в состоянии устойчивого динамического равновесия, которое поддерживается регуляторными механизмами. Долгое время считали,  что фактором,
регулирующим  эритропоэз, является величина кислородного напряжения в костном мозгу. Предполагалось, что костный мозг даже в норме испытывает некоторое кислородное голодание, которое оказывает прямое стимулирующее действие на эритропоэз. Эта "гипоксическая" теория находила подтверждение в опытах и наблюдениях, показавших резкое увеличение образования эритроцитов при понижении
парциального  давления в воздухе, и, следовательно, в крови.
Однако прямое стимулирующее влияние гипоксии на эритропоэз доказать не удалось. Напротив, выяснилось, что для усиления деятельности эритроидного костного мозга необходимо нормальное или даже
повышенное содержание кислорода. После тщательных и многолетних исследований удалось установить, что гипоксия стимулирует эритропоэз в костном мозгу не прямо, а путем образования гуморального медиатора - эритропоэтина. 

Столетие со дня рождения гипотезы о гуморальной  регуляции эритропоэза можно условно разделить на три периода:
1) гуморально-клеточный, 2) молекулярно-генетический и 3) клинический. 
 

В 1906 г. Carnot и Deflandre впервые обнаружили, что сыворотка крови кроликов, полученная через 20 часов после кровопускания, стимулирует эритропоэз у нормальных кроликов-реципиентов. После парентерального введения такой "анемической" сыворотки у животных развивался
эритроцитоз с  нормобластической гиперплазией и увеличением числа митозов в костном мозгу. Стимулирующее действие сыворотки авторы этого открытия объясняли появлением в ней эритропоэтически активного вещества,  названного ими "гемопоэтином". Эритропоэтическая активность была обнаружена также и в сыворотке крови животных, помещенных на несколько часов в барокамеру с низким парциальным давлением кислорода, а также после введения гемолитического яда - фенилгидразина.
В 30-х годах  появились сообщения нескольких авторов, которые отрицали или ставили  под сомнение присутствие "гемопоэтина" в сыворотке крови анемизированных или "гипоксических" животных. Эти работы на два
десятилетия значительно  ослабили интерес ученых к концепции  о гуморальной регуляции эритропоэза. Однако в начале 50-х годов появились новые и оригинальные данные, убедительно доказавшие существование "гемопоэтина".
В 1950 г. Reissman на парабиотических крысах доказал, что влияние гипоксии на костный мозг осуществляется не прямым путем, а посредством образования гуморального фактора, названного "эритропоэтином", объяснял неудачу некоторых прежних опытов слишком малым количеством вводимой сыворотки. И действительно, Erslev в 1953 г. после введения нормальным кроликам "анемической" плазмы по 50 мл ежедневно в течение 4 дней наблюдал на 5-6-й день от начала инъекций повышение числа ретикулоцитов в 3-4 раза, а после 13  инъекций - значительное увеличение числа эритроцитов, величины гематокрита и процента эритроидных клеток в костном мозгу. 
 

Дальнейшим толчком  к изучению эритропоэтина послужили клинические наблюдения над случаями вторичного эритроцитоза у пациентов с незаращенным боталловым протоком (Stohlman, 1954). У этих пациентов
насыщение и  давление О2 в крови подключичной артерии и в костном мозгу грудины было нормальным, тогда как эти величины в бедренной артерии и в костном мозгу подвздошной кости - значительно уменьшены. Однако и в нормально оксигенированном костном мозгу грудины и в гипоксическом костном мозгу подвздошной кости была обнаружена эритроидная гиперплазия. Эти наблюдения исключали прямое стимулирующее влияние гипоксии на костный мозг и доказывали ее действие посредством образования эритропоэтина. 
 

Итак,  эритропоэтин (ЭПО) образуется в условиях гипоксии. Но в каком органе или в какой ткани? Вопрос о месте образования ЭПО в организме был спорным и противоречивым, пока в 1957 г. в лаборатории    Jacobson не было обнаружено, что после двухсторонней нефрэктомии крысы и кролики утрачивают способность реагировать на кровопускание или на
введение солей  Co++ (вызывают тканевую гипоксию) повышением титра ЭПО в плазме.
Проведенные в  дальнейшем многочисленные и разнообразные  экспериментальные и клинические  наблюдения установили непреложный  факт, что главным местом образования  ЭПО являются почки. 
 

В 60-е годы появились  первые работы по изучению механизмов на клеточном и молекулярном уровнях, были разработаны 
высокочувствительные  методы определения ЭПО в сыворотке  крови (с-ЭПО) и методы клонирования коммитированных эритроидных предшественников - бурстобразующих и колониеобразующих эритроидных единиц (БОЕ-Э и КОЕ-Э). В 1976 г. Международной комиссией по биохимической номенклатуре (JUPAC-JUB) ЭПО был признан гормоном и
включен в Международную классификацию пептидных гормонов. 
 

Гипоксия - главный  стимул для образования ЭПО. Под  ее влиянием кислородный сенсор в  почках индуцирует синтез гормона,
который поступает в циркуляцию крови и действует на клетки-мишени в костном мозгу (БОЕ-Э и КОЕ-Э) В результате взаимодействия между ЭПО, ЭПО-чувствительными клетками (ЭЧК) и их микроокружением возникает ответная реакция, а именно - дифференциация, пролиферация и созревание эритроидных предшественников. Кроме того, ЭПО предотвращает апоптоз эритроидных предшественников, то есть способствует их выживаемости, уменьшая таким образом неэффективный эритропоэз. 

Выделение гена 
 

Молекулярно-генетический период истории ЭПО начинается с  успешного выделения и очистки  нескольких миллиграммов гормона из
огромного количества мочи (1500 л) пациентов с апластической анемией в 1977 г. По биохимической природе ЭПО относится к группе кислых гликопротеинов. Эти соединения представляют собой белки, содержащие в качестве простетических групп гетеросахариды с небольшим числом моносахаридных остатков, присоединенных ковалентно к полипептидной цепи. Такие конзюгированные с углеводами белки обладают характерной повышенной растворимостью и термостабильностью. Первичная
структура ЭПО  стала известной в 1980 г. в связи  с успехами в области 
молекулярной  биологии. Клонирование и экспрессия гена ЭПО, расположенного на хромосоме 7 в области 11-22, позволили охарактеризовать молекулярные процессы синтеза ЭПО. На модели "эндокринной" почки по Г.Селье было показано, что
биогенез ЭПО  происходит по обычной схеме образования  белка и включает в себя депрессию  синтеза РНК, специфичных для  гормона (Е.Морщакова, 1978).  
 

После успешного  выделения и клонирования ЭПО-гена в разных лабораториях были разработаны  модели O2-ceнcopныx механизмов
экспрессии ЭПО-гена (Fandrey, 1990; Fisher, 1993). На основании предложенных моделей можно сделать заключение, что существуют, вероятно, множественные пути восприятия кислорода в ЭПО-продуцирующих клетках. Клеточные сенсоры О2 дают
возможность клеткам "зондировать" наличие кислорода  в их окружении и 
регулировать  функции клетки-продуцента ЭПО. Эти  функции направлены на ликвидацию
любого несоответствия между потребностями в кислороде  и снабжением им. Наиболее привлекательной  гипотезой,  на наш взгляд, является идея о вовлечении гемового белка в молекулярные механизмы кислородного сенсора в ЭПО-продуцирующих клетках.
Механизмы могут  быть связаны с окси-деоксиконформационными изменениями гемового
белка или с  продукцией реактивных   видов  кислорода из молекулярного.  Областью
почки, где располагаются  О2-сенсорные и ЭПО-вырабатывающие клетки  является
корковый слой.  
 

Функции ЭПО  передаются посредством специфического ЭПО-рецептора (ЭПО-Р). Недавнее клонирование ЭПО-Р-гена значительно облегчило молекулярный анализ структуры и функции этого рецептора.
Ген для ЭПО-рецептора  обнаружен на хромосоме 19 у человека; он кодирует белок, состоящий из 507 аминокислот  и содержащий одну связанную с  мембраной область. ЭПО связывается  с двумя молекулами ЭПО-Р. Это  приводит к гомодимеризации
рецептора с  последующей активацией нескольких путей сигнальной трансдукции 
(передачи сигнала). ЭПО генерирует сигналы как для дифференциации, так и для
пролиферации  эритроидных коммитированных предшественников. Эритроидная
дифференциация  в молекулярном аспекте означает экспрессию генов, определяющих
синтез специфических  белков эритрона, главным образом гемоглобина.  
 

Нормальная функция  системы эритрона обусловлена тремя основными компонентами: нормальной почечной продукцией ЭПО,
функционирующим эритроидным костным мозгом и адекватным снабжением субстратами (железом). Дефект какого-либо из этих компонентов может привести к развитию анемии. Показателем почечной продукции ЭПО является содержание ЭПО в сыворотке крови. Продукция ЭПО регулируется в узких пределах, и уровень с-ЭПО не повышается за пределы нормы (6-25 мМЕ/мл) до тех пор, пока концентрация Hb не падает ниже 100-120 г/л. При наличии нормального ЭПО-образующего аппарата в почках уровни гормона в сыворотке повышаются экспоненциально уменьшению концентрации Hb или гематокрита. В этих случаях почечная продукция ЭПО в ответ
на вызванную  анемией гипоксию является адекватной. Примерами адекватной продукции ЭПО могут быть: железодефицитная анемия, гемолиз,  кровопотеря, апластическая анемия, неэффективный эритропоэз. При неадекватной продукции ЭПО в
ответ на анемию наблюдается ослабление или даже утрата регулируемой зависимости 
с-ЭПО от уровня Hb относительно такой зависимости у "эталонных" пациентов с
адекватной реакцией ЭПО на данную степень анемии. Как  правило,  в качестве
эталона используют корреляцию уровней с-ЭПО и Hb у пациентов с железодефицитной
анемией. Неадекватная продукция ЭПО наиболее часто  наблюдается у пациентов с
хронической почечной недостаточностью, хроническими болезнями,  злокачественными
новообразованиями. 

"Клиническая  эра" 
 

Революционным событием в истории ЭПО стало 
получение рекомбинантного человеческого ЭПО (рч-ЭПО) методами генной инженерии.
Разработка методов  получения рч-ЭПО была кооперативной, многонациональной и включала усилия ученых и специалистов   фармацевтических компаний. Испытания полученного препарата (эпоэтин-альфа) на животных, донорах-добровольцах и в
клинике были проведены  в Европе, США, Канаде и в Японии и дали блестящие результаты. Препарат оказался высокоэффективным и почти  без побочных эффектов.
Первые публикации результатов клинических испытаний рч-ЭПО для лечения анемии пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) появились уже в 1986-87 гг. Результаты превзошли все ожидания, и началась "клиническая эра" ЭПО, который стал использоваться для лечения целого ряда анемий с низкой и неадекватной продукцией эндогенного гормона.  
 

В настоящее  время рекомбинантный человеческими  ЭПО является альтернативой гемотрансфузиям. Главными целями применения рч-ЭПО являются: профилактика и лечение анемии, уменьшение или исключение объема и количества гемотрансфузий и улучшение качества жизни
и т.д.................


Перейти к полному тексту работы


Скачать работу с онлайн повышением уникальности до 90% по antiplagiat.ru, etxt.ru или advego.ru


Смотреть полный текст работы бесплатно


Смотреть похожие работы


* Примечание. Уникальность работы указана на дату публикации, текущее значение может отличаться от указанного.