На бирже курсовых и дипломных проектов можно найти образцы готовых работ или получить помощь в написании уникальных курсовых работ, дипломов, лабораторных работ, контрольных работ, диссертаций, рефератов. Так же вы мажете самостоятельно повысить уникальность своей работы для прохождения проверки на плагиат всего за несколько минут.

ЛИЧНЫЙ КАБИНЕТ 

 

Здравствуйте гость!

 

Логин:

Пароль:

 

Запомнить

 

 

Забыли пароль? Регистрация

Повышение уникальности

Предлагаем нашим посетителям воспользоваться бесплатным программным обеспечением «StudentHelp», которое позволит вам всего за несколько минут, выполнить повышение уникальности любого файла в формате MS Word. После такого повышения уникальности, ваша работа легко пройдете проверку в системах антиплагиат вуз, antiplagiat.ru, etxt.ru или advego.ru. Программа «StudentHelp» работает по уникальной технологии и при повышении уникальности не вставляет в текст скрытых символов, и даже если препод скопирует текст в блокнот – не увидит ни каких отличий от текста в Word файле.

Результат поиска


Наименование:


Реферат Медиаторы широкого спектра гомеостатических функций. Применение ингибиторов. Иммунные, острые и хронические воспалительные реакции. Критическое падение давления в условиях геморрагического шока. Патогенетическая роль индукции. Реактивные соединения азота.

Информация:

Тип работы: Реферат. Предмет: Медицина. Добавлен: 20.03.2009. Сдан: 2009. Уникальность по antiplagiat.ru: --.

Описание (план):


Реферат на тему:
«Роль оксида азота как медиатора воспаления и фактора атерогенеза»
Роль оксида азота как медиатора воспаления и фактора атерогенеза

N0 является одним из важнейших медиаторов широкого спектра гомеостатических функций. Он продуцируется соответствующей синтетазой (N05), которая существует в 3 различных изоформах - нейрональной (п!ЧО8, тип 1), индуцируемой (ШОЗ, тип 2) и эндотелиальной (еМО8, тип 3). Изоформа пМО5 принимает участие в регуляции активности симпатической нервной системы, угнетает ее тонус и выраженность влияния на сердце и стенку сосудов [291]. Экспрессия пМО8 отмечена и за пределами центральной и периферической нервной систем, и N0, продуцируемый периваскулярными нервами на мозговых артериях, прямо модулирует их тонус. С помощью иммунных методов было показано, что пМО8 экспрес-сируется также в эндотелиоцитах, в сосудистых ГМК и в кардиомиоцитах, где она компартментализована в саркоплазмати-ческом ретикулуме и осуществляет аутокринную регуляцию функции клеток. Ее активация в кардиомиоцитах сопровождается увеличением скорости расслабления и угнетением сократимости, как базальной, так и стимулированной изопротеренолом. Напротив, кардиомиоциты мышей с генетическим отсутствием пМО8 характеризуются более высокой сократимостью, замедленным расслаблением и усилением сократительного ответа на стимуляцию (3-адренорецепторов [14].
В пределах сердечнососудистой системы ген е>Ю8 экспрессируется эндотелиоцитами, кардиомиоцитами и тромбоцитами. Наиболее мощным активатором экспрессии еМО5 в эндотелии является ЛФХ, который содержится в окисленных ЛПНП. При обработке изолированных эндотелиоцитов пупочной вены человека ЛФХ экспрессия мРНК еМО5 возрастает максимально в 11 раз, увеличивается содержание белка еМО5, его активность и продукция N0. Поэтому у кроликов на начальных этапах атеросклероза в эндотелиоцитах обнаруживается более высокое, чем в норме, содержание белка е!ЧО8. Статины умеренно повышают уровень
Ген 1КО5 экспрессируется практически всеми ядерными клетми сердечнососудистой системы, включая эндотелиальные, докардиальные, кардИОМИОЦИТы и ГМК, но прежде всего - воспалительными клетками субэндотелиального пространства (лейкоцитами, фибробластами и тучными клетками). Экспрессия 11ЧО5 в клетках макрофагального ряда и ГМК определяет их цитотоксическое действие, участие в иммунном ответе и запускается цитокинами (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-2, 1Р1Ч-у) и ЛПС. Продолжительность жизни мРНК 1МО8 в изолированных макрофагах составляет примерно 3 ч.
Функциональная значимость N0, продуцируемого разными изоформами N08, различна. Так, через 1--3 сут после окклюзии срединной церебральной артерии размер зоны ИМ и нейрологические нарушения значительно меньше у мышей, лишенных 1тМО8. В то же время, введение им ингибитора €N08 (Ь^АМЕ) увеличивает размер поражения. Это означает, что N0, продуцируемый пМО5, увеличивает тяжесть поражения при ишемии мозга, е!ЧО8 - уменьшает.
Существенно отличная функция присуща N0, который продуцируется еNО8. Он является одним из важнейших факторов регуляции структуры и функции стенки сосуда, обладает способностью осуществлять ЭЗР, угнетать сократительную и митогенную активность ГМК, подавлять адгезивность эндотелиоцитов и клеток крови -- тромбоцитов и лейкоцитов. Ингибиторы еNО8 нарушают реактивность стенки сосуда, повышают АД, ослабляют кровоток, усиливают адгезию клеток крови к эндотелию, способствуют развитию локальных воспалительных явлений. Помимо этого, снижение активности еNО8 сопровождается усилением локальной продукции в стенке сосуда А II, который в еще большей степени уменьшает биодоступность N0 посредством активации NАРН-оксидазы эндотелиоцитов, моноцитов и ГМК с увеличением продукции СОР. Поэтому применение ингибиторов АПФ способно восстанавливать активность еNО8 в стенке сосуда. У животных, лишенных гена еNО8, отмечают повышение АД, Умеренную легочную гипертензию, резкое возрастание содержания ренина в крови. N0 является также регулятором ремоделирования сосудов в ответ на изменения потока крови, и у мышей с отсутствием гена еМО8 отмечают возрастание толщины стенки за счет выраженной пролиферации интимы. В эндотелиоцитах, регенерирующих после проведения ангиопластики, происходит усиленная экспрессия еМО5, и содержание N0 возрастает в 6 раз, существенно ограни-чивая образование неоинтимы и ремоделирование стенки сосуда. Угнетение еМО5 в этих условиях с помощью Ь-КАМЕ сопровождается трехкратным усилением экспрессии ЭТ-1 и ТСР-3 в эндотелиоцитах, возрастанием активности АПФ и образования А II, которые обладают как хемоаттрактантной, так и митогенной активностью в отношении ГМК с последующим развитием рестеноза [232].
Помимо этого, через N0 реализуется действие сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСР), и блокаторы еМО5 угнетают миграцию, пролиферацию эндотелиоцитов и ангиогенез. Поэтому у мышей с отсутствием еКО5 хроническая ишемия конечности не вызывает ангиогенной реакции и увеличения количества капилляров, как у нормальных животных, и экзогенное введение УЕОР не восстанавливает ангиогенез.
Изоформа 1МО5, индуцируемая цитокинами в эндотелиоцитах, ГМК и макрофагах, продуцирует в 100--1000 раз больше N0 по сравнению с постоянно экспрессированной еМО5. В малых концентрациях N0 является одним из важнейших физиологических регуляторов, тогда как в высоких он становится медиатором воспалительной реакции и оказывает выраженное цитоток-сическое действие. N0 быстро связывается с гемоглобином, который переводит его в неактивные продукты - нитриты и нитраты, а также взаимодействует с СОР с образованием ПОН и других мощных оксидантов, обладающих высокой цитотоксической активностью и принимающих участие в повреждении органов тканей и нарушений их функции. В зоне пораженного миокарда при ИМ, миокардите и сепсисе избыточная продукция N0, вызванная экспрессией 1ТМОЗ в инфильтрировавших макрофагах, является причиной дисфункции, повреждения и апоптоза кардиомиоцитов.
Изоформа 1МО5 при адекватной стимуляции может индуцироваться во многих клетках, приводя к интенсивному высвобождению N0, который способен как вызывать апоптоз, так и защищать клетки от апоптоза. Первый эффект связан с его свойствами При ишемии в миокарде отмечают достоверное уменьшение экспрессии мРНК еNО5 и возрастание - мРНК ^NО8; аналогично изменяется содержание в миокарде белка еNО8 и {N08. В условиях ишемии параллельно возрастанию экспрессии ^NО8 происходит повышение уровня нитритов, и оба эти эффекта быстро исчезают при реперфузии. Источником N0 при ишемии являются как мигрировавшие клетки крови, так и резидентные макрофаги и тучные клетки, которые способны дегранулировать и высвобождать ФНО-а, запускающий экспрессию {N08, повреждение миокарда и эндотелиоцитов. Применение симвастатина на изолированном сердце в условиях 15 мин ишемии и 3 ч реперфузии сопровождалось сохранением экспрессии мРНК €N08, предупреждением возрастания экспрессии мРНК и белка ^NО5, уменьшением суммарной продукции нитритов, сохранением структуры и функции кардиомиоцитов и клеток эндотелия. Эти эффекты определялись предупреждением угнетения еNО8 и уменьшения продукции ею N0, так как параллельное применение Ь-МАМЕ полностью устраняло защитное действие симвастатина [191].
N0, продуцируемый {N08, оказывает также прямой отрицательный инотропный и цитотоксический эффекты на кардиомиоциты и играет существенную роль в генезе дисфункции и ремоделирования сердца. Установлена выраженная экспрессия {N08 в миокарде пациентов с ИБС, дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), сопровождающаяся угнетением сократимости сердца, тогда как применение селективных ингибиторов {N08 позволяет существенно нормализовать его функцию. Особенно это значимо в связи с тем, что индукция {N08 в условиях воспаления может происходить непосредственно в кардиомиоцитах в результате активации НР-кВ провоспалительными цитокинами. Показано, что кардиомиоциты мышей способны индуцировать N08 и высвобождать N0 под действием цитокинов типа 1РМ-у и ИЛ-1(3 или ФНО-а и ИЛ-6 в присутствии ЛПС. Этот эффект наблюдали также у мышей с экспериментальным иммунным миокардитом [161]. О значимости 11ЧО8 в нарушениях структуры и функции миокарда в этих условиях свидетельствует то, что у мышей с отсутствием его гена развитие ИМ характеризуется менее выраженными нарушениями кардиодинамики, гибелью кардиомиоцитов в пери-инфарктной зоне, меньшей частотой летальных исходов. Помимо этого, нарушения сократительной функции кардиомиоцитов, возникающие при их инкубации с ИЛ-1(3, сочетаются с пропорциональным возрастанием продукции N0.
Активирующий эффект противовоспалительных цитокинов на индуцирование 1КО8 и синтез N0 существенно возрастает при одновременном действии СРП, что в определенной степени объясняет его роль в определении тяжести исхода ИМ [123].
Экспрессия 11ЧО8 значительно возрастает при различных иммунных, острых и хронических воспалительных реакциях. В ряде случаев это оказывает защитный эффект в результате антимикробной и противоопухолевой активности N0. В частности, при инфицировании нормальных мышей бактериями Ымепа в значительной части случаев отмечали спонтанное выздоровление, тогда как у гомозиготных мышей с отсутствием 11ЧО8 закономерно возникало выраженное поражение внутренних органов, и животные погибали.
Однако в других условиях N0 может оказывать повреждающее действие, так как он принимает участие в развитии локальных воспалительных реакций, сепсиса и формировании отека. Так, у мышей, лишенных 1МО8, локальный некроз кожи стопы вызывал значительно меньший отек, но введение подобным животным ЛПС сопровождалось более выраженной адгезией и прокатыванием лейкоцитов в посткапиллярных венулах. Это свидетельствует о том, что продуцируемый 1МО8 N0, наряду со значимостью одного из важнейших медиаторов воспалительной реакции, является ингибитором трансэндотелиальной миграции лейкоцитов и может оказывать противовоспалительное действие.
В ряде исследований показано, что направленность эффекта активации 11ЧО8 и усиления продукции N0 в значительной мере определяется ее источником. Так, при инкубации с активирован-ными нейтрофилами в кардиомиоцитах мышей возрастала ин-тенсивность оксидантного стресса в сочетании с быстрым угнетеиных нейтрофилов было связано с действием N0 и не наблю-р°вось При инкубации с нейтрофилами животных с генетическим Д гутствием 1МО8. При этом активность 11ЧО8, экспрессируемой посредственно в кардиомиоцитах, оказывала защитное действие, способствовала сохранению реактивности по отношению к инотропным влияниям. В реальных условиях нейтрофилы, мигрировавшие через стенку сосуда, экспрессируют цитокин сс4-ин-тегрин и через него адгезируют к кардиомиоцитам, способствуя развитию в них оксидантного стресса и нарушению функции. Этот эффект возникает сопряженно с усилением экспрессии 1МО8 в нейтрофилах и, возможно, является его отражением [215].
Патогенетическая роль индукции 1МО8 в сосудистых ГМК особенно значима при сепсисе, когда она является причиной сосудистого коллапса, а угнетение 11ЧО8 в этих условиях значительно улучшает гемодинамику и снижает частоту гибели животных. У нормальных мышей в течение 5 ч после введения ЛПС наблюдали резкое падение АД и гибель, тогда как у гетерозиготных мышей, лишенных гена 11ЧО8, АД снижалось только на 30 %, у гомозиготных - на 15 % при отсутствии летальных исходов. Повышенная резистентность к действию ЛПС у мутантных мышей определялась уменьшением содержания в крови N0, так как уровень ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6 был аналогичным у животных обоих генотипов.
То, что гипотензия, вызываемая эндотоксином, связана с активацией 1МО8 и избыточной продукцией N0, подтверждается способностью аминогуанидина, селективного ингибитора ^N08, предупреждать как развитие гипотензии, так и возрастание уровня нитритов/нитратов в плазме. Предполагают, что усиленная индукция 1МО8 в условиях эндотоксинового шока является результатом действия ФНО-а, так как уменьшение его продукции с помощью активированного протеина С, физиологического антикоагулянта, сопровождается снижением активности 1М08, Уменьшением высвобождения N0 и предупреждением развития гипотензии [125].
Установлено также, что критическое падение давления в условиях геморрагического шока, возникающего при острой кровопотере и приводящего к летальному исходу, связано не только с гиповолемией, но и с активацией фактора NР-кВ и развитием каскада воспалительных явлений. При этом резко возрастает со модифицированную форму. Помимо этого, при реакции ПОН с СО2 образуется еще более мощный нитрирующий продукт, пред-положительно нитрозопероксокарбонат ((ЖООСО2").
Одним из механизмов повреждающего действия ПОН является способность высвобождать из антиоксидантного фермента церулоплазмина ионы меди с последующим проявлением присущего им широкого спектра прооксидантного действия -- превращения СОР в гидроксильный радикал, каталитического участия в оксидантной модификации ЛПНП, особенно их гликозилиро-ванной формы, образования гидроксильного радикала при вза-имодействии с остокоферолом, участия в образовании цероида макрофагами в присутствии аскорбиновой кислоты. Поэтому высокое содержание в сыворотке ионов меди (более 1,02 мл/л) или церулоплазмина, которое обычно отмечают у лиц с сосудистой патологией, особенно при нестабильной стенокардии, сочетается возрастанием риска ИМ более чем в 3,5 раза [77].
В последние годы установлен и альтернативный путь образования реактивных соединений азота с участием МРО -- белка, синтезируемого в нейтрофилах и моноцитах, и находящегося в большом количестве в атеросклеротически пораженной сосудистой ткани. МРО может образовывать нитрирующие промежуточные продукты, которые превращают ЛПНП в модифицированную форму, захватывающуюся макрофагами. Помимо этого, ЛПНП, выделенные из поражения, обогащены хлортирозином - специфическим продуктом реакции между МРО и гипохлористой кислотой (НОС1). Антитела к нитрохлортирозину распознают эпитопы в атероме, локализация которых совпадает с локализацией мононуклеарных фагоцитирующих клеток. Показано, что МРО также может использовать нитрит (КО2") - главный конечный продукт метаболизма N0, как субстрат для нитри-рования тирозиновых остатков белков и инициации ПОЛ. ЛПНП, подвергшиеся действию системы (МРО--Н2О2--МО2), быстро модифицируются и превращаются в форму, которая интенсивно захватывается макрофагами с образованием пенистых клеток [101].
В пересаженном сердце закономерно отмечают ускоренную динамику атеросклеротического поражения венечных артерий. Она в значительной мере определяется развитием иммунного воспаления и опосредована вовлечением в реакцию 1МО5 и ЦОГ-2, та как продуцируемые ими N0 и простаноиды обладают проатерО' генным действием. Между двумя этими ферментными системами существуют перекрестные взаимоотношения, и N0 в высокой концентрации повышает активность ЦОГ-2, в результате чего продуцируются провоспалительные простаноиды и СОР. Как при нативном, так и трансплантационном атеросклерозе 1М05 и ЦОГ-2 характеризуются совместной локализацией, преимущественно -- в макрофагальных пенистых клетках. Экспрессия ЦОГ-2 установлена также в ГМК и эндотелиоцитах, включая эн-дотелиоциты уаад Vа5о^ит. Окрашивание нитротирозина как маркера образования и выраженности прооксидантного действия ПОН на тирозиновые группы белков также совпадает по локализации с экспрессией ЦОГ-2 и 11ЧО5. Действие ЦОГ-1 и еМО5 по многим параметрам рассматривается как антиатерогенное, а эффекты ЦОГ-2 и 1КО8 обладают проатерогенной направленностью в связи с высокой интенсивностью продукции и высвобождения простаноидов и N0.
Значимость индуцируемой ЦОГ-2 и продуктов ее активности в определении характера клинического течения ИБС была подтверждена в исследовании, включавшем 5529 пациентов с ИБС, которым проводили терапию аспирином. В течение 5 лет наблюдения в каждом последующем квартиле содержания в моче ТхВ2 установлено достоверное возрастание риска развития конечных кардиальных точек, соотношение величин которого при сопоставлении показателя в верхнем и нижнем квартилях достигало для ИМ составляло 2, для коронарной смерти - 3,5.
Активность тромбоцитарной ЦОГ-1, проду и т.д.................


Перейти к полному тексту работы



Смотреть похожие работы


* Примечание. Уникальность работы указана на дату публикации, текущее значение может отличаться от указанного.