Здесь можно найти образцы любых учебных материалов, т.е. получить помощь в написании уникальных курсовых работ, дипломов, лабораторных работ, контрольных работ и рефератов. Так же вы мажете самостоятельно повысить уникальность своей работы для прохождения проверки на плагиат всего за несколько минут.

ЛИЧНЫЙ КАБИНЕТ 

 

Здравствуйте гость!

 

Логин:

Пароль:

 

Запомнить

 

 

Забыли пароль? Регистрация

Повышение уникальности

Предлагаем нашим посетителям воспользоваться бесплатным программным обеспечением «StudentHelp», которое позволит вам всего за несколько минут, выполнить повышение уникальности любого файла в формате MS Word. После такого повышения уникальности, ваша работа легко пройдете проверку в системах антиплагиат вуз, antiplagiat.ru, etxt.ru или advego.ru. Программа «StudentHelp» работает по уникальной технологии и при повышении уникальности не вставляет в текст скрытых символов, и даже если препод скопирует текст в блокнот – не увидит ни каких отличий от текста в Word файле.

Результат поиска


Наименование:


Курсовик Создание, доклиническое изучение и доклинические испытание лекарств. Пути совершенствования традиционных лекарств. Фитотерапия и пути совершенствования производства экстракционных лекарств. Основные направления усовершенствования супозиторных лекарств.

Информация:

Тип работы: Курсовик. Предмет: Медицина. Добавлен: 03.06.2007. Сдан: 2007. Уникальность по antiplagiat.ru: --.

Описание (план):


45
Министерство здравоохранения Украины
Луганский Государственный медицинский университет
Кафедра технологии и организации экономики фармации.
Зав.каф. Гудзенко А.П.
Курсовая работа
с аптечной технологии лекарств
на тему: «Совершенствование лекарств и новые фармацевтические технологии»
Выполнил студент: 3 курса, 58 гр., фарм.факультета, Юрчило В.А
Научный руководитель:Кучеренко Н.В.
Луганск
2007
ПЛАН
Введение
1.Создание, доклиническое изучение и доклинические испытание лекарств.
1.1.Пути поиска и разработки новых средств.
1.2.Экспериментальное изучение и клинические испытания лекарств.
2.Пути совершенствования традиционных лекарств.
2.1.Биотехнология традиционных лекарств и лекарств будущего.
2.2.Состояние и перспективы развития производства терапевтических систем.
3.Фитотерапия и пути совершенствования производства экстракционных лекарств.
4.Основные направления усовершенствования технологии и качества мазей.
5.Основные направления усовершенствования супозиторных лекарств.
6.Новые твёрдые лекарственные формы пролонгированного действия.
Вывод
Список литературы
Введение

Перспективы развития фармацевтической технологии тесно связа-ны с влиянием научно-технического прогресса. На базе новейших научных открытий создаются принципиально новые, более совер-шенные и производительные технологические процессы, резко уве-личивающие производительность труда и повышающие качество готовой продукции.
Технология оказывает значительное влияние на будущие эконо-мические показатели производства, требует разработки малоопера-ционных, ресурсосберегающих и безотходных процессов, их макси-мальной механизации, автоматизации и компьютеризации.
Для прогнозирования и оптимизации технологических процессов успешно применяется математическое планирование эксперимента, прочно вошедшее в технологическую науку и практику. Этот метод позволяет получать математические модели, связывающие параметр оптимизации с влияющими на него факторами, и дает возможность без длительного процесса выявлять их оптимальные технологичес-кие режимы.
Таким образом, технологии получили новые современные мето-ды определения оптимальных конечных результатов с наименьшими затратами, что является наглядным примером того, как наука пре-вращается в непосредственную производительную силу.
В результате возросшей роли и возможностей технологии не-обычно сокращаются сроки от возникновения идеи, первых резуль-татов научных исследований до их реализации в промышленном производстве.
Перспективы развития фармацевтической технологии определяют-ся требованиями современной фармакотерапии, которые предпола-гают создание максимально эффективных с лечебной точки зрения лекарственных препаратов при содержании в них минимума лекар-ственных субстанций, не обладающих побочными действиями. В основе решения этой задачи лежат положения и принципы биофар-мации, базирующиеся на оптимальном подборе состава и вида лекарственной формы и использовании оптимальных технологичес-ких процессов. Этим объясняется широкое распространение и уг-лубление биофармацевтических исследований во многих странах.
Однако изучение биофармацевтических аспектов получения и назначения лекарственных препаратов, изучение "судьбы" лекарст-венных средств в организме -- это лишь первый этап решения сформулированной выше задачи. Дальнейшие усилия должны быть направлены на реализацию полученных сведений в процессе произ-водства и применения лекарственных препаратов с целью ликвида-ции таких их недостатков, как короткий срок действия; неравномер-ное поступление лекарственных веществ в патологический очаг; от-сутствие избирательного действия; недостаточная стабильность и др.
Лишь те лекарства могут считаться рациональными, которые обеспечивают оптимальную биологическую доступность действую-щих веществ. Следовательно, к современным лекарствам могут относиться и традиционные, например, таблетки, мази, суппозито-рии и др., если они обеспечивают рациональную фармакотерапию.
К первоочередным задачам фармацевтической технологии следу-ет отнести повышение растворимости труднорастворимых лекарст-венных веществ в воде и липидах; увеличение стабильности гомо-генных и гетерогенных лекарственных систем; продление времени действия лекарственных препаратов; создание лекарств направлен-ного действия с заданными фармакологическими свойствами.
Совершенствование регулируемости и направленности действия биологически активных веществ является основным направлением в развитии фармацевтической технологии. Разработанные лекарст-венные системы с регулируемым высвобождением действующих веществ позволяют быстро достичь лечебного эффекта, длительно удерживать постоянный уровень их терапевтической концентрации в плазме крови. Как показала практика, использование таких лекар-ственных систем дает возможность уменьшить курсовую дозу, уст-ранить раздражающее действие и передозировку лекарственных веществ, уменьшить частоту проявлений побочных эффектов.
Особого внимания заслуживают так называемые терапевтические системы для перорального и трансдермального применения (см. гл. 9), номенклатура которых во многих странах с каждым годом расширяется.
Наиболее перспективны в области современной фармакотерапии терапевтические системы с направленной доставкой лекарственных веществ к органам, тканям или клеткам. Направленная доставка позволяет значительно снизить токсичность лекарственных веществ и экономно их расходовать. Около 90% лекарственных веществ, применяемых в настоящее время, не достигает цели, что свидетель-ствует об актуальности данного направления в фармацевтической технологии.
Терапевтические системы с направленной доставкой лекарствен-ных веществ принято подразделять на три группы:
· носители лекарственных веществ первого поколения (микрокап-сулы, микросферы) предназначены для внутрисосудистого введе-ния вблизи определенного органа или ткани;
· носители лекарственных веществ второго поколения (нанокап-сулы, липосомы) размером менее 1 мкм объединяются в одну группу под названием коллоидных носителей. Они распределяются преимущественно в селезенке и печени -- тканях, богатых клет-
· коми ретикуло-эндотелиальной системы. Разработаны методы получения нанокапсул с фенобарбиталом, диазепамом, преднизо-лоном, инсулином, простагландинами; наносфер с цитостатика-ми, кортикостероидами; изучаются липосомы для доставки фер-ментов, хелатирующих и химиотерапевтических, противовоспа-лительных, противовирусных и белковой природы (инсулина) ве-ществ;
· носители лекарственных веществ третьего поколения (антитела, гликопротеиды) открывают новые возможности обеспечения высо-кого уровня избирательного действия и направленной их доставки.
Для транспорта и локальной доставки лекарственных веществ к органу-мишени могут быть использованы магнитоуправляемые сис-темы. Создавая в органе депо лекарственного вещества, они могут пролонгировать его действие.
1.Создание, доклиническое изучение и доклинические испытание лекарств.

Основной источник получения лекарств из растительного, жи-вотного и минерального сырья, существовавший с древних времен, в середине XIX века вытесняется лекарственными субстанциями, полученными с помощью химического синтеза, существующего по сегодняшний день. В начале XX века приобрел распространение способ получения субстанций в виде антитоксических, антимикроб-ных сывороток и профилактических вакцин. В 40-х годах была разработана технология антибиотиков и сульфаниламидов. 70-е годы ознаменовались развитием биотехнологии, которая, стреми-тельно развиваясь, в настоящее время выдвинулась на передний край научно-технического прогресса.
За последние 20 лет значительно расширились возможности и эффективность лекарственной терапии, что обусловлено созданием и внедрением в медицинскую практику большого количества новых лекарственных средств и, в первую очередь таких высокоэффек-тивных, как антибиотики и сульфаниламиды нового поколения, а также психотропные, гипотензивные, противодиабетические и др. Номенклатура лекарств, применяющихся в медицинской прак-тике, обновилась на 60-80% и насчитывает свыше 40 тыс. наиме-нований индивидуальных и комбинированных составов. Этому способствовали прежде всего фундаментальные успехи химиче-ских, фармацевтических, медико-биологических и других смежных наук, обеспечивших дальнейшее развитие фармацевтической от-расли.
1.1. Пути поиска и разработки новых лекарственных средств (препаратов)

Создание новых лекарственных субстанций и препаратов -- про-цесс весьма трудоемкий и дорогостоящий, в котором участвуют представители многих профессий: химики, фармацевты, фармако-логи, токсикологи, врачи-клиницисты, биологи и др. Эти совмест-ные усилия специалистов не всегда завершаются успешно. Так, из 7 тысяч синтезированных соединений только одно становится ле-карственным средством.
Для поиска новых синтетических лекарственных субстанций или субстанций из лекарственного растительного сырья еще не разрабо-таны устойчивые теории.
Общепринятым каноном целенаправленного поиска синтезиро-ванных лекарственных средств является установление связей между фармакологическим действием и структурой с учетом их физико-химических свойств. В настоящее время поиск новых лекарственных средств (по А.Н.Кудрину) ведется по следующим направлениям.
Эмпирическое изучение БАВ основано на представлении, что многие вещества обладают определенной фармакологической ак-тивностью. В основе этого изучения лежит метод "проб и оши-бок", с помощью которого фармаколог определяет принадлеж-ность полученных веществ к той или иной фармакотерапевтиче-ской группе. Затем среди них отбираются наиболее активные вещества и устанавливается степень их специфической активнос-ти и токсичности по сравнению с существующими лекарственны-ми средствами -- аналогами по действию. Такой путь отбора фармакологически активных веществ получил название скринин-га. Это весьма дорогой и трудоемкий метод, так как приходится иметь дело с большим количеством различных биологически активных веществ.
Объем первичных исследований изучаемого вещества зависит от его природы. Если оно является производным известного ряда соединений, то, как правило, ограничиваются лишь сравнительным изучением его специфического действия. Если вещество оригиналь-ное, то планируется целенаправленное всестороннее его изучение. Рассматривается такое соединение как потенциальное лекарственное вещество. Уже на начальной стадии планирования в исследования включают изучение химических и физических свойств, разработку методов стандартизации и контроля за его качеством. Последующие экспериментальные исследования должны проводиться только с серия-ми вещества, полученного по технологии, обеспечивающей его стан-дартные качественные и количественные характеристики.
Модификация структур существующих лекарственных средств -- весьма распространенное направление. Химики заменяют в сущест-вующем соединении один радикал другим, например, метальный этильным, пропильным и другими алкильными радикалами с более высокой молекулярной массой или, наоборот, вводят в состав исходной молекулы новые химические элементы, в частности гало-гены, нитрогруппы, или производят иные модификации основной структуры. Этот путь позволяет изменить структуру молекулы веще-ства, что приводит к изменению его активности, уменьшению отрицательных свойств и токсичности, придает совершенно новую направленность терапевтическому действию.
По мере развития науки стало совершенно очевидным, что оптимальный поиск новых лекарственных средств должен бази-роваться на выявлении БАВ, участвующих в процессах жизнеде-ятельности, на раскрытии патофизиологических и патохимиче-ских процессов, лежащих в основе патогенеза различных заболе-ваний, а также на углубленном изучении механизмов фармаколо-гического эффекта. В подходах к скрининговым исследованиям должен лежать не метод случайных наблюдений, а направленный синтез веществ с улучшенными свойствами и предполагаемой активностью.
Целенаправленный синтез лекарственных веществ означает поиск веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия в нужном для исследователя аспекте. Целенаправленный синтез ве-ществ труднее осуществлять в новых химических классах соедине-ний ввиду отсутствия необходимых первоначальных сведений о связи фармакологической активности со структурой вещества. Далее в избранное основное вещество вводят различные радикалы. Очень важно получить вещество, растворимое в воде и жирах, чтобы оно могло всосаться в кровь, перейти из нее через гематотканевые барьеры в органы и затем вступить в связь с клеточными мембрана-ми или проникнуть через них внутрь клетки и соединиться с биомолекулами. представлены наиболее часто встречающиеся в лекар-ственных веществах радикалы и их сродство к воде и липидам. С помощью указанных и аналогичных им радикалов можно повысить лечебную активность липотропных веществ. Например, введение фтора в молекулу психотропных средств фенотиазинового ряда и в молекулу глюкокортикоидных гормонов существенно повышает их активность. Поиск новых биологически активных веществ дает удовлетвори-тельные результаты при синтезе антагонистов тех веществ, которые участвуют в жизнедеятельности организма (медиаторы, витамины, гормоны) или являются незаменимыми участниками биохимиче-ских процессов (субстраты ферментов, коферменты и др.).
При синтезе новых лекарственных веществ их фармакологиче-ская активность определяется не только размерами и формой моле-кулы, но и в значительной степени стерическими факторами, кото кото-рые влияют на положение молекул в пространстве. Например, транс-амин (транилципромин) оказывает антидепрессивное действие
с возбуждающим эффектом. Его геометрический изомер -- цис-амин сохраняет антидепрессивное действие, но при этом у него исчезает возбуждающий эффект и появляется противоположный ему транквилизирующий компонент действия, являющийся весьма ценным в практическом отношении.
У изомеров может изменяться не только фармакологи-ческая активность, но и токсичность. Токсичность цис-амина по показателю LDso (на мышах) в 6 раз меньше, чем у транс-амина, поэтому при целенаправленном синтезе нового лекарственного ве-щества возникает необходимость изучения его изомеров.
Рондомизированный скрининг позволяет получить принципиально новые синтетические или природного происхождения вещества на основании скринингового исследования на животных с помощью набора тестов по изучению эффективности и безопасности новых соединений. В последнее время с помощью этого сложного скри-нингового исследования в медицинскую практику были внедрены психотропное средство антидепрессант -- пиразидол, противовирус-ный препарат -- арбидол и др.
Велика значимость в медицинской практике лекарственных суб-станций, полученных из растительного сырья, которые имеют ряд преимуществ по сравнению с синтетическими веществами (более мягкое, часто пролонгированное действие); они, как правило, не вызывают аллергических осложнений .
Ход и содержание эксперимента (поиск, изучение и постановка на производство) с новым лекарственным средством, выделенным из растительного сырья, могут быть определены стандартом пред-приятия .
Следует отметить, что поиск оригинальных лекарственных суб-станций не всегда экономически выгоден, особенно для слаборазви-тых стран, поскольку требует больших затрат на доведение их до производства, а высокая стоимость лекарств, изготовленных на основе этих субстанций, делает их недоступными для потребителя. Поэтому многие фармацевтические фирмы для создания лекарст-венных препаратов используют импортные субстанции, хорошо себя
зарекомендовавшие в медицинской практике и время патентной защиты которых истекло. Эти препараты называют генериками (ge-nerics). Примером такого подхода может быть производство септри-ма (английской фирмы "Welcome") и бисептола (польской фирмы "Polfa") на базе сульфаметоксазола (0,4 г) и триметоприма (0,08 г). Такой путь создания лекарств позволяет быстрее насытить ими рынок, значительно снизить экономические затраты на их создание, улучшив качество за счет более оптимального подбора вспомога-тельных веществ и технологических приемов.
Необходимо отметить, что стоимость препаратов-генериков ино-гда составляет 20-60% от стоимости аналогичных импортных лекарств.
Выявление новых свойств у лекарственных препаратов, уже при-меняющихся в клинике, путем тщательного наблюдения за их действием на различные системы организма. Таким образом было установлено гипотензивное свойство р-адреноблокаторов, проти-вотромбическая активность ацетилсалициловой кислоты.
Составление композиций комбинированных препаратов -- один из путей поиска новых лекарств. Принципы, на основе которых созда-ются эти лекарства, могут быть различными.
Чаще всего в комбинированные препараты включают лекарст-венные вещества, оказывающие адекватное действие на причину заболевания и основные звенья патогенеза болезни. В комбиниро-ванный препарат обычно включают лекарственные вещества в ма-лых или средних дозах, когда между ними существуют явления синергизма -- взаимного усиления действия в виде потенцирования или суммирования. Комбинированные препараты интересны тем, что принципы синергизма, на основе которых они созданы, позво-ляют добиться лечебного эффекта при отсутствии или минимуме отрицательных явлений. Кроме того, введение малых доз лекарст-венных веществ не нарушает естественных защитных или компен-саторных механизмов, развивающихся в организме в ответ на бо-лезнь. К средствам, подавляющим отдельные звенья патологии, желательно добавлять лекарственные вещества, стимулирующие за-щитные силы организма.
В комбинированные препараты, регулирующие деятельность цен-тральной нервной системы, необходимо включать вещества, соот-ветственно влияющие на деятельность исполнительных органов -- сердце, сосуды, почки и др.
Комбинированные препараты противомикробного действия со-ставляются из таких ингредиентов, каждый из которых повреждает разные системы размножения и жизнеобеспечения микробов.
В комбинированные препараты очень часто включаются допол-нительные ингредиенты, которые усиливают (расширяют) эффек-тивность основного вещества или устраняют его отрицательное действие. Так, комбинированный препарат "Солпадеин R", содер-жащий парацетамол и кодеин, обеспечивает более выраженный анальгизирующий эффект по сравнению с используемыми субстан-циями, взятыми отдельно, поскольку болевые импульсы "перекры-ваются" на всем протяжении от периферии до центра и наоборот (кодеин оказывает центральное действие, а парацетамол наряду с этим -- периферическое). Кроме того, такое сочетание двух субстан-ций позволяет уменьшить их дозу, сохранив продолжительность и эффективность действия.
Для профилактики и лечения многих заболеваний, а также для повышения сопротивляемости организма к инфекциям и во многих других случаях используются поливитаминные препараты, часто содержащие микроэлементы. Их составы формируются с учетом назначения: поливитамины общего назначения ("Альвитил", "Вит-рум", "Дуовит", "Мегавит", "Мульти-табс", "Олиговит", "Супра-дин", "Юникап Ю" и др.); для профилактики заболеваний нервной и сердечно-сосудистой системы ("Биовиталь", "Мультивитамины плюс", "Желе Роял"); для профилактики кариеса ("Ви-Дайлин Ф", "Ви-Дайлин Ф-АДС с железом", "Витафтор"); для профилактики онкозаболеваний ("Детский антиоксидант", "Супрантиоксидант", "Триовит"); для применения в период беременности ("Гравинова", "Матерна", "Поливит нова вита", "Прегнавит"). Они имеют раз-личные лекарственные формы (таблетки, таблетки шипучие, драже, сиропы, капли, капсулы, растворы и т.д.), различный режим дози-рования и условия применения.
Широкий ассортимент комбинированных витаминных составов позволяет осуществить индивидуальный подбор лекарств для каж-дого конкретного случая.
1.2.Экспериментальное изучение и клинические испытания лекарств.

Реализация жесткого требования современной фармакотерапии -- минимальной дозой лекарства обеспечить оптимальный терапевти-ческий эффект без побочных явлений -- возможна лишь при тща-тельном изучении новых лекарственных препаратов на доклиническом и клиническом этапах.
Доклиническое (экспериментальное) изучение биологически ак-тивных веществ принято условно подразделять на фармакологическое и токсикологическое. Эти исследования взаимозависимы и стро-ятся на одних и тех же научных принципах. Результаты изучения острой токсичности потенциального фармакологического веще-ства дают информацию для проведения последующих фармаколо-гических исследований, которые в свою очередь определяют сте-пень и продолжительность изучения хронической токсичности вещества.
Целью фармакологических исследований является определение терапевтической эффективности исследуемого продукта -- будущего лекарственного вещества, его влияния на основные системы орга-низма, а также установление возможных побочных эффектов, свя-занных с фармакологической активностью.
Очень важно установить механизм действия фармакологического средства, а при наличии -- и не основных видов действия, а также возможное взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Фармакологические исследования проводятся на моделях соот-ветствующих заболеваний или патологических состояний с приме-нением однократно вводимых, постоянно возрастающих доз ве-ществ с целью поиска необходимого эффекта. Данные начальных фармакологических исследований уже могут дать некоторые пред-ставления о токсичности вещества, которые должны быть углублены и расширены при специальных исследованиях.
При токсикологических исследованиях фармакологического сред-ства устанавливается характер и выраженность возможного повреж-дающего воздействия на организм экспериментальных животных. Выделяются четыре этапа исследований.
1. Изучение основного вида фармакологической активности на нескольких экспериментальных моделях у животных, а также уста-новление фармакодинамики лекарственного средства.
2.Изучение острой токсичности средства при однократном при-
менении (введении) проводят с целью определения наличия побоч-
ных реакций при однократном приеме увеличенной дозы и установ-
лении причин летальности; широты терапевтического действия или
терапевтического индекса Эрлиха (отношение максимально перено-
симой дозы к максимальной терапевтической), что невозможно
установить в клинических условиях. При изучении острой токсич-
ности определяют показатель DLso для различных видов животных
и рассчитывают коэффициент видовой чувствительности по отно-
шению DL50max/DE50min. Если этот коэффициент равен 1 или
близок к ней, то это свидетельствует об отсутствии видовой чувст-
вительности. Если же коэффициент значительно отличается от
единицы, это указывает на различную выраженность токсического
действия фармакологического средства на разные виды млекопита-
ющих, что необходимо учитывать при пересчете экспериментальной
эффективной дозы для человека.
3.Определение хронической токсичности соединения, которое
включает в себя повторные введения фармакологического средства
на протяжении определенного времени в зависимости от предпола-
гаемого курса его применения в клинике. Исследуемое средство
обычно вводят ежедневно в трех дозах: близкой к терапевтической,
предполагаемой терапевтической и максимальной с целью выявле-
ния токсичности. Во время эксперимента определяется объем по-
требления животными корма и воды, динамика их массы, изменение
общего состояния и поведения (реакций); проводятся гематологи-
ческие и биохимические исследования. По окончании эксперимента
животных забивают и проводят патоморфологические исследования
внутренних органов, мозга, костей, глаз.
4.Установление специфической токсичности фармакологи-
ческого средства (канцерогенное™, мутагенности, эмбриотоксич-
ности, гонадотоксичности, аллергизирующих свойств, а также спо-
собности вызывать лекарственную зависимость, иммунотоксичес-
кого действия).
Выявление повреждающего действия испытуемого средства на организм экспериментальных животных дает исследователям ин-формацию о том, какие органы и ткани наиболее чувствительны к потенциальному лекарственному средству и на что следует обратить особое внимание при проведении клинических испытаний.
Исследование новых фармакологических средств на животных основывается на данных о существовании определенной корреля-ции между влиянием этих соединений на животных и человека, физиологические и биохимические процессы которых во многом сходны. В связи с тем, что между животными имеются существенные видовые различия в интенсивности обмена веществ, активности ферментных систем, чувствительных рецепторов и т.д., исследова-ния проводят на нескольких видах животных, включая кошек, собак, обезьян, которые в филогенетическом отношении стоят ближе к человеку.
Следует отметить, что аналогичная схема проведения лаборатор-ных (экспериментальных) исследований приемлема как для просто-го, так и для сложного лекарственного препарата, в эксперименте с которым планируются обязательные дополнительные биофармацев-тические исследования, подтверждающие оптимальный выбор вида лекарственной формы и ее состава .
Экспериментальное доклиническое изучение нового средства (его фармацевтических, фармакологических и токсикологических свойств) проводится по стандартным унифицированным методи-кам, которые обычно описываются в методических рекомендациях Фармакологического комитета, и должно отвечать требованиям Good Laboratory Practice (GLP) -- Надлежащей лабораторной прак-тики (НЛП).
Доклинические исследования фармакологических веществ по-зволяют разработать схему рациональных испытаний лекарственных препаратов в условиях клиники, повысить их безопасность. Несмот-ря на большую значимость доклинических исследований новых веществ (препаратов), окончательное суждение об их эффективнос-ти и переносимости складывается только после проведения клини-ческих испытаний, а нередко, и после определенного периода их широкого применения в медицинской практике.
Клинические испытания новых лекарственных средств и пре-паратов должны проводиться с максимальным соблюдением тре-бований международного стандарта "Надлежащая клиническая практика" (Good Clinical Practice (GCP)), который регламентиру-ет планирование, проведение (дизайн), мониторинг, длитель-ность, аудит, анализ, отчетность и ведение документации иссле-дования.
При проведении клинических испытаний лекарственных пре-паратов используются специальные термины, в содержание которых вкладывается определенный смысл. Рассмотрим основные термины, принятые GCP.
Клинические испытания -- систематическое изучение исследуемо-го препарата на людях в целях проверки его лечебного действия или выявления нежелательной реакции, а также изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма для опреде-ления его эффективности и безопасности.
Исследуемый продукт -- фармацевтическая форма активного ве-щества или плацебо, изучаемого или используемого для сравнения в клиническом испытании.
Спонсор (заказчик) -- физическое или юридическое лицо, которое принимает на себя ответственность за инициативу, управление и/или финансирование клинических испытаний.
Исследователь -- лицо, ответственное за проведение клини-ческого испытания.
Субъект испытания -- лицо, участвующее в клинических испы-таниях исследуемого продукта.
Гарантия качества клинических испытаний -- комплекс мер, обеспечивающих соответствие проводимых испытаний требованиям GCP, основанных на нормах общей и профессиональной этики, стандартных операционных процедурах и отчетности.
Для проведения клинических испытаний заводом-изготовителем нарабатывается определенное количество препарата, контролирует-ся его качество в соответствии с требованиями, заложенными в проекте ВФС, затем он фасуется, маркируется (указывается "Для клинических испытаний") и направляется в медицинские учрежде-ния. Одновременно с лекарственным препаратом в адрес клиничес-ких баз направляется следующая документация: представление, ре-шение ГНЭЦЛС, программа клинических испытаний и др.
Решение о проведении клинических испытаний с правовой точки зрения и их оправданность в этическом отношении основывается на оценке экспериментальных данных, полученных в опытах на животных. Результаты экспериментальных, фармакологических и токсикологических исследований должны убедительно свидетельст-вовать о целесообразности проведения испытаний нового лекарст-венного препарата на людях.
В соответствии с существующим законодательством клинические испытания нового лекарственного препарата проводятся на боль-ных, страдающих теми заболеваниями, для лечения которых пред-назначено данное лекарство.
Министерством здравоохранения утверждены методические ре-комендации по клиническому изучению новых лекарств, относя-щихся к различным фармакологическим категориям. Они разраба-тываются ведущими учеными медицинских учреждений, обсужда-ются и утверждаются Президиумом ГНЭЦЛС. Применение этих рекомендаций гарантирует безопасность больных и способствует повышению уровня клинических испытаний.
Любое исследование на человеке должно быть хорошо органи-зовано и проводиться под контролем специалистов. Неправильно проведенные испытания признаются неэтичными. В связи с этим большое внимание уделяется планированию клинических испы-таний.
Для того чтобы в работе врачей не проявлялись узкопрофессио-нальные интересы, которые не всегда отвечают интересам больного и общества, а также с целью обеспечения прав человека, во многих странах мира (США, Великобритания, Германия и др.) созданы специальные этические комитеты, призванные контролировать на-учные исследования лекарств на людях. Этический комитет создан и в Украине.
Приняты международные акты об этических аспектах проведения медицинских исследований на людях, например, Нюрнбергский кодекс (1947), в котором отражены вопросы защиты интересов человека, в частности, неприкосновенности его здоровья, а также Хельсинская декларация (1964), содержащая рекомендации для вра-чей по биомедицинским исследованиям на людях. Изложенные в них положения носят рекомендательный характер и в то же время не освобождают от уголовной, гражданской и моральной ответст-венности, предусмотренной законодательствами этих стран.
Медико-правовые основы этой системы гарантируют как без-опасность и своевременное адекватное лечение больных, так и обеспечение общества наиболее эффективными и безопасными лекарствами. Только на основе официальных испытаний, методи-чески верно спланированных, объективно оценивающих состояние больных, а также научно проанализированных экспериментальных данных можно сделать правильные выводы о свойствах новых лекарств.
Программы клинических испытаний для различных фармакоте-рапевтических групп лекарственных препаратов могут значительно отличаться. Однако имеется ряд основных положений, которые всегда отражаются в программе: четкая формулировка целей и задач испытания; определение критериев выбора для испытаний; указание методов распределения больных в испытуемую и контрольную группы; число больных в каждой группе; метод установления эффективных доз лекарственного препарата; длительность и метод проведения испыта-ния контролируемого препарата; указание препарата сравнения и/или плацебо; методы количественной оценки действия используемого препарата (подлежащие регистрации показатели); методы статистичес-кой обработки полученных результатов (рис. 2.3).
Программа клинических испытаний проходит обязательную экс-пертизу в комиссии по вопросам этики.
Участвующие в испытании нового препарата пациенты (добро-вольцы) должны получить информацию о сути и возможных послед-ствиях испытаний, ожидаемой эффективности лекарства, степени риска, заключить договор о страховании жизни и здоровья в поряд-ке, предусмотренном законодательством, а во время испытаний находиться под постоянным наблюдением квалифицированного пер-сонала. В случае возникновения угрозы здоровью или жизни паци-ента, а также по желанию пациента или его законного представите-ля, руководитель клинических испытаний обязан приостановить испытания. Кроме того, клинические испытания приостанавлива-ются в случае отсутствия или недостаточной эффективности лекар-ства, а также нарушения этических норм.
Клиническая апробация генерических препаратов в Украине проводится по программе "Ограниченные клинические испытания" по установлению их биоэквивалентности.
В процессе клинических испытаний лекарства выделяют четыре взаимосвязанные фазы: 1 и 2 -- дорегистрационные; 3 и 4 -- пострегистрационные.
Первая фаза исследования проводятся на ограниченном числе больных (20-50 человек). Цель -- установление переносимости ле-карственного препарата.
Вторая фаза -- на 60-300 больных при наличии основной и контрольной групп и использовании одного или нескольких препара-тов сравнения (эталонов), желательно с одинаковым механизмом действия. Цель -- проведение контролируемого терапевтического (пи-лотного) исследования препарата (определение диапазонов: доза -- режим применения и, если возможно, доза -- эффект) для оптималь-ного обеспечения дальнейших испытаний. Критериями оценки обыч-но служат клинические, лабораторные и инструментальные показатели.
Третья фаза -- на 250-1000 человек и более. Цель -- установить краткосрочный и долгосрочный баланс безопасность -- эффектив-ность лекарственного препарата, определить его общую и относи-тельную терапевтическую ценность; изучить характер встречающих-ся побочных реакций, факторы, изменяющие его действие (взаимо-действие с другими лекарственными препаратами и др.). Испытания должны быть максимально приближенными к предполагаемым ус-ловиям использования данного лекарственного препарата.
Результаты клинического испытания заносятся в индивидуаль-ную стандартную карту каждого больного. В конце испытания полученные результаты суммируются, обрабатываются статисти-чески и оформляются в виде отчета (в соответствии с требованиями ГНЭЦЛС), который заканчивается аргументированными выводами.
Отчет о клинических испытаниях лекарственного препарата на-правляется в ГНЭЦЛС, где подвергается тщательной экспертизе. Ко-нечным результатом экспертизы всех поступивших в ГНЭЦЛС мате-риалов является инструкция по применению лекарственного препара-та, регламентирующая его применение в клинических условиях.
Лекарственный препарат может быть рекомендован к клини-ческому применению в том случае, если он эффективнее известных лекарств аналогичного типа действия; обладает лучшей переносимос-тью по сравнению с известными препаратами (при одинаковой эф-фективности); эффективен при состояниях, когда применение имею-щихся лекарств безуспешно; экономически более выгоден, имеет более простую методику применения или более удобную лекарственную форму; при комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарств, не увеличивая их токсичности.
Четвертая фаза (постмаркетинговая) исследований проводится на 2000 и более человек после разрешения лекарственного препарата к медицинскому применению и промышленному производству (после поступления лекарства в аптеку). Основная цель -- сбор и анализ информации о побочных эффектах, оценка терапевтической цен-ности и стратегии назначения нового лекарственного препарата. Исследования в четвертой фазе осуществляются на основе инфор-мации в инструкции по применению препарата.
При проведении клинических испытаний новых лекарственных препаратов важнейшей задачей является обеспечение их качества. Для достижения этой цели осуществляется мониторинг, аудит и инспекция клинических испытаний.
Мониторинг -- деятельность по контролю, наблюдению и про-верке клинического испытания, осуществляемая монитором. Мони-тор является доверенным лицом организатора клинических испыта-ний (спонсора), на которого возлагается обязанность непосредст-венно контролировать ход исследования (соответствие полученных данных данным протокола, соблюдение этических норм и др.), оказывать помощь исследователю в проведении испытания, обеспе-чивать его связь со спонсором.
Аудит -- независимая проверка клинического испытания, кото-рая проводится службами или лицами, не участвующими в нем.
Аудит может проводиться также представителями государствен-ных органов, отвечающих за регистрацию лекарственных препара-тов в стране. В этих случаях аудит называется инспекцией.
Работая параллельно для достижения единой цели, монитор, аудиторы и официальные инспекции обеспечивают необходимое качество клинических испытаний.
При проведении клинических испытаний с участием большого количества пациентов возникает необходимость в оперативной об-работке результатов исследования. С этой целью корпорацией "Pfizer" разработаны новые методы информатики (компьютерная программа "Q-NET" для обработки базы данных, полученных при исследова-нии препарата "Viagra"), позволяющие ознакомиться в течение суток с результатами клинических испытаний с участием 1450 пациентов, которые проводятся в 155 клинических центрах, нахо-дящихся в различных странах. Создание таких программ позволяет сократить до минимума время продвижения новых препаратов на этапе клинических испытаний.
Таким образом, эффективность и безопасность лекарств гаран-тируется:
· испытаниями в условиях клиники;
· постмаркетинговыми клиническими исследованиями при широ-ком медицинском применении лекарств;
· тщательной экспертизой результатов на всех указанных выше этапах.
Наличие комплексной оценки эффективности и безопасности лекарств и экстраполяции результатов на трех этапах позволяет выявить механизмы возможного побочного действия, уровня ток сичности лекарства, а также разработать наиболее оптимальные схемы его применения.
Вырисовывается перспектива комплексного подхода, основанно-го на оптимальном сочетании принципов биофармации, новейших достижений химических и фармацевтических технологий, с широ-ким привлечением клинического опыта к созданию и производству новых лекарственных препаратов. Такой подход к этой проблеме является качественно новым в фармацевтической практике и, оче-видно, позволит раскрыть новые возможности в сложном процессе создания и использования лекарственных препаратов.
2. Пути совершенствования традиционных лекарств

При разработке новых лекарственных средств с уже известным действием предпринимаются попытки увеличить их специфичность. Так, сальбутанол -- одно из новых бронхорасширяющих средств -- стимулирует р-адренорецепторы в дозах, которые оказывают незна-чительное действие на адренергические рецепторы сердца. Предни-золон является более ценным стероидом, чем кортизон, так как при одинаковом противовоспалительном эффекте он в меньшей степени задерживает соли в организме.
С целью преодоления таких нежелательных свойств лекарствен-ных веществ, как горький или кислый вкус, неприятный запах, раздражающее действие желудочно-кишечного тракта, боль при инъекциях, незначительная абсорбция, медленный или быстрый процессы метаболизма, нестабильность и другие, в фармакотерапии
используются различные модификации лекарственных веществ (био-логическая, физико-химическая, химическая). Для того чтобы пока-зать наличие изменения структуры лекарственного вещества, введен термин "пролекарство", который обозначает химическую модифи-кацию субстанции. В организме это новое соединение подвергается ферментации и высвобождается в виде его немодифицированной формы. В настоящее время за рубежом выпускается более 100 наименований лекарственных препаратов, содержащих антибиоти-ки, стероидные гормоны, простагландины в виде пролекарств.
Особого внимания заслуживают так называемые комбинирован-ные лекарственные препараты, в которых сочетание составных компонентов осуществляется на базе обоснованного научного экс-перимента.
Поскольку патогенез (причина возникновения и развития болез-ненного процесса в организме) вирусных респираторных инфекций представляет собой сложный комплексный процесс, затрагивающий разные участки верхних дыхательных путей, то и противопростудные препараты должны быть комплексными и обладать полифармакоте-рапевтическими эффектами. Другими словами, в комплексный пре-парат должны входить вещества, действующие на различные звенья патогенетической цепи и устранять основные симптомы простудных заболеваний.
Таблетки "Колдрекса" состоят из 500 мг парацетамола, 5 мг фенилэфрина гидрохлорида (метазона), 25 мг кофеина, 20 мг тер-пингидрата, 30 мг кислоты аскорбиновой.
Парацетамол обладает обезболивающим и жаропонижающим дей-ствием, близок по химической структуре к фенацетину и является его активным метаболитом, обусловливающим анальгетический эф-фект. Однако в отличие от фенацетина он не вызывает метгемогло-бинемии, не оказывает токсического действия на канальцевый аппарат почек. Кроме того, в отличие от аспирина парацетамол не обладает ульцерогенным действием, не вызывает желудочно-кишеч-ных кровотечений и может применяться даже больными с язвенной болезнью; в отличие от анальгина не вызывает осложнений со стороны крови в виде гранулоцитопений и гранулоцитоза.
Фенилэфрин гидрохлорид (метазон) путем воздействия на альфа-адренорецепторы вызывает сужение артериол в слизистой оболочке носа, способствуя снятию отека и устранению слизи, ощущения заложенности носа, уменьшению ринорреи и нормализации носо-вого дыхания.
Кофеин потенцирует обезболивающее действие парацетамола, оказывает общетонизирующее действие, улучшает самочувствие боль-ного.
Терпингидрат способствует разложению секрета в бронхах и более легкому его отхаркиванию; освобождая от закупорки дыха-тельные пути, способствует облегчению дыхания; обладает проти-вовоспалительным действием.
Аскорбиновая кислота восполняет дефицит витамина С в орга-низме, активирует иммунную систему, нормализует тканевое дыха-ние, способствуя таким образом усилению защитных механизмов организма.
Известны и другие комбинированные препараты "Колдрекса": "Колдрекс хот рем" (порошок в пакетах для растворения в горячей воде) и "Колдрекс найт" (сироп), которые содержат, кроме параце-тамола, прометазин гидрохлорид, обладающий седативным и жаро-понижающим эффектами, а также антиаллергическими свойствами, и декстраметорфан гидробромид, оказывающий противокашлевое действие. Он в отличие от кодеина не угнетает дыхание, не вызывает привыкания. Прием этих комбинированных препаратов целесооб-разен при болях в горле или затрудненном дыхании. Их прием в вечернее время обеспечивает противокашлевый эффект в течение ночи, что способствует нормализации сна.
Примером комбинированного препарата может служить также "Солпадеин солюбл", выпускаемый той же фармацевтической ком-панией в виде таблеток (500 мг парацетамола, 8 мг кодеина, 30 мг кофеина). Благодаря быстрому многонаправленному воздействию на периферические и центральные болевые рецепторы, препарат рекомендуется для купирования послеоперационного болевого син-дрома. По эффективности превосходит анальгин.
Комбинированный препарат "Пафеин", выпускаемый в виде таблеток, содержащих 500 мг парацетамола и 50 мг кофеина (про-изводитель ФФ "Дарница"), обладает мягким обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным действием. Кофеин, входящий в состав "Пафеина", повышает, пролонгирует и ускоряет фармацевтическое действие парацетамола. Под действием "Пафеи-на" уменьшаются катаральные явления (слезотечение, першение в горле, насморк), быстро исчезают симптомы интоксикации (сла-бость, потливость и др.). "Пафеин" особенно эффективен при проявлении первых признаков заболевания.
Комбинированный препарат "Панадол экстра" содержит 500 мг парацетамола и 65 мг кофеина, является эффективным анальгети-ком.
В последние годы на рынке лекарств реализуются многочислен-ные комбинированные препараты, содержащие парацетамол и анти-гистаминные, отхаркивающие, противокашлевые, бронхорасширя-ющие и противовоспалительные лекарственные средства. Так в "Томапирине" (производитель фирма "Берингер Инчельхайм") па-рацетамол (200 мг) сочетается с ацетилсалициловой кислотой (250 мг), что приводит к потенцированию анальгетического и жаропонижа-ющего эффектов этих веществ. Сочетание этих веществ с кофеином (50 мг) приводит к повышению эффективности комбинации данно-го состава примерно на 40%, за счет чего появляется возможность уменьшения дозы парацетамола и ацетилсалициловой кислоты. Кроме того, это приводит к улучшению переносимости комбинированного препарата.
Димедрол и другие антигистаминные средства в сочетании с парацетамолом применяются для облегчения симптомов заболева-ния при бронхитах, аллергических ринитах. Такие лекарственные средства, как фенилэфрин, эфедрин, псевдоэфедрин и др. являются эффективными сосудосуживающими препаратами, снижающими отек слизистой оболочки носовых ходов. В комбинации с парацета-молом они используются для купирования головной боли, лихорад-ки, застойных явлений в слизистой оболочке верхних дыхательных путей у детей с ринитами, острыми респираторными заболеваниями. Противокашлевые средства (дифенгидрамин) в сочетании с параце-тамолом используются для облегчения головной боли, лихорадки, боли в горле и при кашле у больных гриппом и простудными заболеваниями.Консультативной комиссией по безрецептурным лекарствен-ным препаратам при ВДА США допускаются комбинированные составы, содержащие парацетамол и три дополнительных компо-нента, в случае их использования для облегчения симптоматики, связанной с простудой, гриппом, аллергическим ринитом, брон-хитом.
Известный комбинированный препарат "Гиналгин" в виде ваги-нальных таблеток (производитель "Польфа") содержит хлорхиналь-дол и метронидазол. Благодаря этому имеет широкий спектр дейст-вия в отношении анаэробных грамотрицательных и грамположи-тельньгх бактерий. "Гиналгин" обладает высокой эффективностью при лечении вагинитов, вызванных бактерилаьной флорой, ваги-нального трихомониаза и вагинитов, вызванных одновременным воздействием бактерий, трихомонад и грибов.
В последнее время в медицинской практике широко применяют-ся научно обоснованные составы комбинированных препаратов в виде мазей .
Использование комбинированных лекарственных препаратов, об-ладающих многонаправленным действием на симптомы того или иного заболевания позволяет максимально реализовать требования современной фармакотерапии, повысить ее эффективность и избе-жать многих, часто непредвиденных, побочных явлений.
Важным вопросом фармацевтической технологии является по-вышение растворимости труднорастворимых лекарственных веществ в воде и липидах, поскольку их биологическая доступность в значи-тельной степени зависит от размера частиц. Известно также, что процесс растворения вещества связан с явлениями фазового пере-хода на границе твердое вещество -- раствор. Интенсивность этого процесса зависит от площади поверхности раздела фаз. Однако диспергирование, даже микронизация веществ не всегда приводит к увеличению скорости их растворения и абсорбции. Увеличение межмолекулярных сил сцепления, наличие электрического заряда частиц ведет к их укрупнению -- агрегации. Все это не позволяет получить водные растворы труднорастворимых веществ, а значит, и избежать таких нежелательных явлений, как абсцессы, денатурация белков, некрозы, обезвоживание тканей, эмболии, и прочих ослож-нений, которые наблюдаются при применении масляных и спирто-вых растворов в виде инъекций.
Повышение растворимости лекарственных веществ в воде и других растворителях предполагает значительное повышение их эффективности. Добиться этого можно за счет использования:
· сорастворителей (бензил-бензоат, бензиловый спирт, пропилен-гликоль, полиэтиленоксиды и др.);
· гидротропных средств (гексаметилентетрамин, мочевина, на-трия бензоат, натрия салицилат, новокаин и др.);
· явления солюбилизации, например, витаминов A, D, Е, К, стеро-идных гормонов, барбитуратов, антибиотиков, сульфанилами-дов, эфирных масел и т.д., которое позволяет повысить не только растворимость веществ, но и значительно увеличить их стабиль-ность. Примером может служить лекарственная система в аэрозольной упаковке "Ингалипт ";
· явления комплексообразования, например, иод хорошо растворяется в концентрированных растворах калия иодида, полиеновые анти-биотики -- в присутствии поливинилпирролидона. Кроме повыше-ния растворимости лекарственных веществ, явление комплексооб-разования может значительно уменьшить раздражающую способ-ность лекарственного вещества на слизистую или кожу. Например, такой антисептик, как иод, образуя комплексное соединение с поливиниловым спиртом, теряет присущее ему прижигающее дей-ствие, что и используется при получении "Иодинола ". В некоторых случаях образование комплексных соединений при-водит к заметному повышению биологической доступности образовав-шегося продукта и одновременно -- к значительному повышению его терапевтической эффективности. Так, комплекс левомицетин -- поли-этиленоксид эффективнее самого антибиотика в 10-100 раз.
Значительному увеличению скорости растворения труднораство-римых веществ может способствовать использование так называе-мых твердых дисперсных систем, представляющих собой лекарст-венное вещество, диспергированное путем сплавления или раство-рения (с последующей отгонкой растворителя) в твердом носителе-матрице. Так, растворимость аймалина увеличивается в 40 раз, цинаризина -- в 120 раз, резерпина -- 200 раз и т.д. Кроме того, изменяя физико-химические свойства полимеров-носителей (моле-кулярную массу, растворимость), можно регулировать биодоступ-ность лекарственной субстанции, создавать лекарственные формы направленного действия.
Важнейшей проблемой в фармацевтической технологии является стабилизация лекарственных систем. Связано это с тем, что лекар-ственные вещества, главным образом в процессе приготовления лекарственных препаратов и их хранения, под воздействием хими-ческих (гидролиз, омыление, окисление, полимеризация, рацемиза-ция и др.), физических (испарение, изменение консистенции, рас-слаивание, укрупнение частиц) и биологических (прокисание и др.) явлений изменяют свои свойства. С этой целью для стабилизации гомогенных лекарственных систем (растворов для инъекций, глаз ных капель и др.) широко используют различные химические (до-бавление стабилизаторов, антиоксидантов, консервантов и т.д.) или физические методы (использование неводных растворителей, ампу-лирование в токе инертного газа, параконденсационный способ, нанесение защитных оболочек на таблетки и драже, микрокапсули-рование и др.) Для стабилизации гетерогенных лекарственных систем (суспен-зии, эмульсии) используют загустители и эмульгаторы в виде ПАВ и ВМС.
Здесь уместно привести пример "иммобилизованных" лекарст-венных средств: ферментов, гормонов, мукополисахаридов, железо-производных декстранов и альбумина для лечения анемии; гамма-глобулинов, нуклеиновых кислот, интерферона и др., которые со-здаются с целью стабилизации и пролонгации их действия (см. подразд. 9.2).
Не менее важной проблемой фармацевтической технологии яв-ляется продление времени действия лекарственных средств, так как во многих случаях необходимо длительное поддержание строго определенной концентрации препаратов в биожидкостях и тканях организма. Это требование фармакотерапии особо важно соблюдать при приеме антибиотиков, сульфаниламидов и других антибактери-альных лекарств, при снижении концентрации которых падает эф-фективность лечения и вырабатываются резистентные штаммы мик-роорганизмов, для уничтожения которых требуются более высокие дозы лекарства, а это, в свою очередь, ведет к увеличению побочного действия.
Пролонгированного действия лекарств можно достигнуть ис-пользованием различных методов:
· физиологического, который обеспечивает изменение скорости всасывания или выведения вещества из организма. Это наиболее часто достигается путем охлаждения тканей в месте инъекции лекарства, использования кровососной банки или путем введения гипертонических или сосудосуживающих растворов, подавления выделительной функции почек;
· химического -- посредством изменения химической структуры лекарственного вещества (путем комплексообразования, полиме-ризации, этерификации и пр.);
· технологического -- за счет подбора носителя с определенными свойствами, изменения вязкости раствора, подбора вида лекар-ственной формы и т.п. Например, глазные капли с пилокарпином гидрохлоридом, приготовленные на дистиллированной воде, вы-мываются с поверхности роговицы глаза через 6-8 мин. Эти же
· капли, приготовленные на 1% растворе метилцеллюлозы и имеющие большую вязкость, а значит, и адгезию к поверхности всасывания, удерживаются на ней в течение 1 ч.
Заменив глазные капли мазью, можно увеличить время действия последней по сравнению с водным раствором пилокарпина гидрохлорида почти в 15 раз. Таким образом, изменяя такой технологический показатель, как вязкость или вид лекарственной формы, можно увеличить время действия препарата и его эффективность.
Существуют и другие проблемы в фармацевтической технологии, решение которых может привести к созданию более совершенных лекарственных препаратов, а следовательно, и к более высокой их терапевтической эффективности, например, создание возрастных лекарств, повышение микробной чистоты лекарств, создание более прогрессивной тары и тароукупорочных материалов, внедрение мало-отходных и экологически чистых технологий, дальнейшее развитие биотехнологии и т.д., что, в и т.д.................


Перейти к полному тексту работы



Смотреть похожие работы


* Примечание. Уникальность работы указана на дату публикации, текущее значение может отличаться от указанного.