На бирже курсовых и дипломных проектов можно найти образцы готовых работ или получить помощь в написании уникальных курсовых работ, дипломов, лабораторных работ, контрольных работ, диссертаций, рефератов. Так же вы мажете самостоятельно повысить уникальность своей работы для прохождения проверки на плагиат всего за несколько минут.

ЛИЧНЫЙ КАБИНЕТ 

 

Здравствуйте гость!

 

Логин:

Пароль:

 

Запомнить

 

 

Забыли пароль? Регистрация

Повышение уникальности

Предлагаем нашим посетителям воспользоваться бесплатным программным обеспечением «StudentHelp», которое позволит вам всего за несколько минут, выполнить повышение уникальности любого файла в формате MS Word. После такого повышения уникальности, ваша работа легко пройдете проверку в системах антиплагиат вуз, antiplagiat.ru, etxt.ru или advego.ru. Программа «StudentHelp» работает по уникальной технологии и при повышении уникальности не вставляет в текст скрытых символов, и даже если препод скопирует текст в блокнот – не увидит ни каких отличий от текста в Word файле.

Результат поиска


Наименование:


научная работа Концепции индукции ферментов подсемейства CYP 3A ксенобиотиками и другими химическими соединениями. Особенности онтогенеза в этом процессе. Генетические аспекты влияющие на активность ферментов подсемейства CYP 3A. Семейства ядерных рецепторов.

Информация:

Тип работы: научная работа. Предмет: Медицина. Добавлен: 12.05.2009. Сдан: 2009. Уникальность по antiplagiat.ru: --.

Описание (план):


Резюме

Целью данного обзора является оценка имеющихся концепций индукции и ингибирования ферментов подсемейства CYP3A ксенобиотиками и другими химическими соединениями, с акцентированием роли ядерных рецепторов, мутаций экспрессируемых генов и их аллелей, внутривидовых вариаций, а также особенностей онтогенеза в этом процессе, поскольку в настоящее время все больше набирает вес утверждение, что имеется обширная база для взаимодействия среди членов семейства ядерных рецепторов, и причастности к вышеуказанному процессу стероидных рецепторов (подобных глюкокортикоидному рецептору (GR), и других факторов.
Введение

Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств на этапе метаболизма возникает при использовании препаратов, способных изменять активность ферментов. Ксенобиотики, какой бы структурой они ни обладали, встречают на своем пути в организме адекватный фермент, переводящий их или в состояние, удобное для использования в качестве энергетического и пластического материала, или в состояние, удобное для выведения из организма. Система биотрансформации ксенобиотиков состоит из ряда ферментных систем, локализованных в межклеточном пространстве, на клеточных и субклеточных мембранах, внутри органелл клетки. При этом процессы биотрансформации весьма сложны и обычно включают ряд последовательных стадий, каждая из которых опосредуется определенным ферментом.
Ферментные системы окислительного метаболизма обнаруживаются практически у всех живых организмов, где они играют важную роль в детоксикации любых эндо - или экзогенных веществ. Из них самой важной и мощной является система цитохрома Р-450 (CYP) (термин "цитохром Р-450 " обозначает семейство изоферментов, которые сходны по физико-химическим, каталитическим и молекулярным свойствам.), которая рассматривается как наиболее универсальный биологический катализатор (так называемая "паяльная лампа"). Она объединяет мультигенное семейство гемопротеинов, ответственных за метаболизм многочисленных ксенобиотиков, включая терапевтические препараты, химикалии окружающей среды и диетические компоненты, а также эндогенные вещества, такие как жирорастворимые витамины, билирубин, тироксин, стероиды и желчные кислоты [Francois BERTHOU, Cytochrome P450 enzyme regulation by induction and inhibition,]. Никакая другая ферментная система не может соперничать с цитохромом P450 по диапазону метаболизируемых субстратов, различных по структуре и молекулярному весу - от метанола (MW=42), до циклоспорина А (MW=1203). Эта система представляет собой комплекс ферментов (цитохромы Р450 и b5, NADPH- и NADH-редуктазы и фосфолипидный компонент мембран) сосредоточенных в мембранах эндоплазматического ретикулума или других компартментах клеток. Основной компонент системы - цитохром Р450, представлен суперсемейством монооксигеназ смешанной функции (MFO), ответственных за I стадию окислительного метаболизма, которая во многом определяет пути биотрансформации ксеноботиков в организме [Н.И. Головенко, 1980; А.И. Арчаков, И.И. Карузина, 1988; Н.В. Адрианов, В.Ю. Уваров,1988; Lewis, Lake, 1997].
Цитохром Р450 (КФ 1.14.14.1) является типичным мембраносвязанным ферментом и большей частью своей молекулы погружен в липидный бислой, а каталитически активная гемовая часть расположена на границе раздела фаз. Проявление активности фермента возможно только в присутствии фосфолипидов или их аналогов, которые стабилизируют цитохром в функционально активной конформации [Н.В. Адрианов, В.Ю. Уваров,1988; В.Ю. Уваров и соавт., 1995; Dai et al., 1998; Yun et al., 1998]. Все цитохромы имеют консервативное структурное ядро и вариабельные участки в областях, вовлеченных в узнавание субстрата и связывание редокс-партнера [Peterson, Graham, 1998]. Особенности строения гидрофобного субстрат-связывающего кармана определяют субстратную избирательность фермента, поэтому, несмотря на значительную перекрестную специфичность, селективные субстраты и селективные ингибиторы отдельных цитохромов семейства P450 позволяют дать характеристику соответствующих его изоформ [Dai et al., 1998].["Effects of administration of cytochrome P450 inhibitors on the P450-mediated metabolism of organophosphorus compounds", Akua Agyeman, B.S., 1990, Seton Hall university]. Следует отметить, что из всех компонентов монокосигеназной системы только цитохром Р450 способен активировать молекулярный кислород, передавая ему электроны, полученные от NADPH и (или) цитохрома b5 [А.И. Арчаков, И.И. Карузина, 1988; Vaz et al., 1996; Coon et al., 1998]. Первый электрон поступает на цитохром Р450 от NADPH-редуктазы, второй - от цитохрома b5. В случае же окисления NADH оба электрона поступают от цитохрома b5. P450-катализируемая реакция моноокисления есть процесс, при котором один атом молекулярного кислорода реагирует с липофильным субстратом RH и в результате возникает гидрофобный метаболит ROH, вступающий в реакции коньюгирования с ферментами II стадии метаболизма. [Francois BERTHOU, Cytochrome P450 enzyme regulation by induction and inhibition,] (Рис.1).
Рис. 1 - Фазы окислительного метаболизма ксенобиотиков
Сам механизм монооксигеназной реакции в общих чертах выглядит следующим образом. На первой стадии происходит связывание окисленной формы цитохрома Р450 с субстратом и образование фермент-субстратного комплекса (Fe3+RH), существование которого подтверждается тремя типами спектральных изменений. Большинство субстратов вызывают изменения 1-го типа за счет увеличения доли высокоспиновой формы фермента. На второй стадии идет восстановление электроном поступающим от NADPH-редуктазы с образованием восстановленного фермент-субстратного комплекса (Fe2+RH). Затем присоединяется молекулярный кислород и образуется оксикомплекс (Fe2+О2RH). На этой стадии может происходить разобщение комплекса в случае переноса электронов на кислород и после диссоциации комплекса возможно образование супероксидного анион-радикала. Для продолжения моноксигеназного цикла необходимо восстановление оксикомплекса вторым электроном и образование пероксикомплекса (Fe2+О2-RH). Затем идет гетеролитический разрыв связи О-О с освобождением воды и образованием комплекса (FeO)3+RH, в котором существует электронодефицитный (шестиэлектронный) оксеноидный атом кислорода. Дальнейший механизм окисления субстрата с участием оксена называется оксеноидным.
Возможны три пути взаимодействия оксеноидного комплекса с молекулой субстрата: прямое внедрение кислорода в связь С-Н; отрыв атома водорода от субстрата с образованием радикала субстрата и координированного с железом гидроксильного радикала с последующей рекомбинацией; отрыв гидрид-иона с промежуточным образованием карбониевого иона из молекулы субстрата. По какому конкретному пути пойдет реакция определяется строением субстрата и другими факторами. Оксеноидный комплекс не единственный окислитель, функционирующий в монооксигеназном каталитическом цикле. Такая роль приписывается и другим гипервалентным железо-кислородным комплексам - нуклеофильному пероксижелезу, нуклеофильному или электрофильному гидропероксижелезу, каждый из которых имеет свои пути взаимодействия с субстратом [Vaz et al., 1996, 1998; Coon et al., 1998]. Существование различных окислителей в каталитическом цикле обеспечивает вариабельность молекулярных механизмов окисления субстратов, широкую субстратную специфичность монооксигеназ, большое разнообразие продуктов реакции.
Монооксигеназные окислительные реакции повышают полярность гидрофобного субстрата, делают его доступным для действия ферментов конъюгирующих субстрат с глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, другими веществами по появившимся или освободившимся в результате окисления полярным группам (II фаза метаболизма ксенобиотиков) [Н.И. Головенко, 1980; А.И. Арчаков, И.И. Карузина, 1988; K.W. Bock et al., 1990]. Конечные продукты окисления и конъюгации, как правило, обладают более низкой биологической активностью и в силу большей растворимости в воде быстрее элиминируются из организма. По отношению к большинству лекарственных веществ и ксенобиотиков техногенного происхождения это означает утрату ими фармакологической активности или токсичности, однако в ряде случаев образуются биологически активные метаболиты, как например, алкилирующие метаболиты многих цитостатиков, активные метаболиты анальгетиков, антиконвульсантов, антиаритмиков, токсические метаболиты канцерогенов, гепатотоксинов [Wolf et al., 1996]. Т.о., хотя монооксигеназные реакции по своей сути направлены на защиту живых систем от накопления гидрофобных соединений, они тем не менее представляет определенную опасность для организма, так как неотъемлемой частью каталитического цикла является образование промежуточных активных метаболитов, продуктов неполного восстановления кислорода, которые оказывают повреждающее действие, химически модифицируя макромолекулы, нарушая проницаемость мембран, стимулируя реакции перекисного окисления [А.И. Арчаков, И.И. Карузина, 1988; Chen, Cederbaum,1998; А.И. Арчаков и соавт., 1998].
В ряде случаев особо агресивные свойства образующихся интермедиатов и недостаточная эффективность их обезвреживания служат причиной гепато- и нефротоксичности, мутагенеза, канцерогенеза, тератогенеза, аллергии и других проявлений химически индуцированной токсичности (Рис.20 ["Effects of administration of cytochrome P450 inhibitors on the P450-mediated metabolism of organophosphorus compounds", Akua Agyeman, B.S., 1990, Seton Hall university].
Рис. 2 - Баланс между токсификацией и детоксификацией
CYP суперсемейство существует в течение более чем 1,5 миллиарда лет (Рис.3) [3,4].
Рис. 3 - Онтогенез цитохрома P450 (CYP) 3A4 и 3A7 активности
CYP система монооксигеназ, развившаяся, вероятно, в процессе совершенствования метаболизма стероидов как необходимая для сохранения мембранной целостности, впоследствии проявила себя как мощнейший фактор в дезактивации экзогенных соединений [5]. Считается, что все гены цитохрома Р450, от бактерий до человека, имеют общего предшественника, который появился более 2 млрд лет тому назад одновременно с появлением кислорода. В процессе эволюции происходило неоднократное разделение филогенетического дерева цитохрома Р450, что отражало состояние антагонизма между животными и растениями [Guengerich, 1992; Archakov, Degtyarenko, 1993; Lewis et al.,1998]. Наивысшие концентрации цитохрома Р-450 обнаруживаются в эндоплазматическом ретикулуме или микросомах гепатоцитов, меньшие - в энтероцитах тонкой кишки и еще меньшие - во внепеченочных тканях (почках, легких и мозге) [Gonzalez и другие., 1993; Pollock B. G. et al., 1999]. На сегодня обнаружено более 110 семейств цитохрома Р450, множество подсемейств и индивидуальных белков. Клонированы сотни генов различных цитохромов P450 у животных, растений, грибов и бактерий [Porter, 1995; Gonzalez, Lee, 1996]. Только у крыс их выделено более 50, а человека известно около 100 цитохромов P450, разделяемых на 17 семейств, кодируемых 48 генами и 10 псевдогенами. [Guengerich F.P., 1992; Beaune P., 1993; Horsmans, 1997; Ross A McKinnon, 2000], которые имеют значительные различия не только в структуре, вопросах активации и регуляции, субстратной специфичности итд, но и в аспектах онтогенеза.
[Saskia N.et all/Cytochrome P450 3A. Ontogeny and Drug Disposition, ClinPharmacokinetlW Dec: 37 (6);] Интересно, что растения имеют большее количество CYP генов, чем животные, из-за большего количества P450-зависимых критических путей метаболизма. Так, рекорд содержания цитохромов принадлежит маленькому растению Arabidopsis thaliana и равен 287, то есть приблизительно 1 % полного генома. [Francois BERTHOU, Cytochrome P450 enzyme regulation by induction and inhibition,]
В структуре всех изоформ цитохрома Р450 имеется консервативный участок вблизи СООН-конца, который содержит 26 аминокислотных остатков. В семейства включают белки, которые имеют около 36% подобия аминокислотного состава, в подсемейства - белки, аминокислотный состав, которых сходен на 65%. Внутри подсемейства белки имеют сходство более чем на 65%). [Akua Agyeman "Effects of administration of cytochrome P450 inhibitors on the P450-mediated metabolism of organophosphorus compounds", , B.S., 1990, Seton Hall university].
И до открытия цитохрома P450, было понятно, что эффективность многих лекарственных препаратов определяется скоростью их биотрансформации организмом. Активность лекарственных средств, метаболизирующихся ферментами печени заметно изменялась, когда животным дополнительно вводились гормоны, инсектициды и канцерогенные вещества - возникающая при этом ферментативная индукция ускоряла биотрансформацию лекарственных препаратов, уменьшая продолжительность и интенсивность их действия [Somogyi A, Kovacs K, Solymoss B, Kuntzman R, Conney AH. 1971. Suppression of 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-produced adrenal necrosis by steroids capable of inducing aryl hydrocarbon hydroxylase. Life Sci. 10:1261-71]. Характер индукции ферментативной активности определялся типом индуктора, что свидетельствовало о существовании ряда ферментных систем, т.е. что большой спектр каталитической активности обеспечивается множественными ферментами, а не отдельный изоформой [Lu AYH, Somogyi A, West S, Kuntzman R, Conney AH. 1972. Pregnenolone-16-carbonitrile: a new type of inducer of drug-metabolizing enzymes. Arch. Biochem. Biophys. 152:457-62] [Bryan Goodwin, Matthew R. Redinbo, and Steven A. Kliewer, Regulation of CYP3A gene transcription by the PXR Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2002. 42:1-23].
Всего несколько десятилетий тому в печени крыс, подвергнутых воздействию фенилэтилбарбитуровой кислоты, был идентифицирован первый индуцибельный P450 (теперь классифицируемый как CYP2B) [Gonzalez и другие, 1993] и выдвинут постулат, подтвержденный только недавно, что посредником индукции является рецепторный белок. Позже был идентифицирован второй уникальный P450 (теперь классифицируемый как CYP1A), индуцируемый арилгидрокарбоном и 3-метилхолантреном, и детально описана его регуляция лиганд-активируемым рецептором. В начале 1980-ых, несколько групп исследователей идентифицировали третью форму P450 (теперь классифицируемую как CYP3A), индуцируемую веществами стероидной природы.
Эти исследования обеспечили понимание многих фармакологических, биохимических и биофизических свойств P450 ферментов, включая белковую структуру, специфику субстратов и кинетику фермента. В процессе развития молекулярной биологии стало возможным раскрытие особенностей структуры и функции гена P450, что объяснило феномены наблюдаемые фармакологами в более ранних исследованиях.
Среди цитохромов P450 печени и кишечника человека изоформа CYP3A является наиболее широко представленной составляя примерно 60 % от общего количества цитохромов в данных органах и около 30% - в организме. Она индуцируется многими субстратами, включая естественные и синтетические глюкокортикоиды (дексаметазон, тестостерон, кортизол) 6-beta-гидроксилирование которых она катализирует, прегнан-производные (прегненолон, 16-карбонитрил, прогестерон), антибиотики с макроциклическим лактонным кольцом (рифампицин, эритромицин), цитостатики и многие другие. Ферменты этой группы принимают участие в метаболизме примерно 60% всех лекарственных препаратов и отвечают за возникновение лекарственных взаимодействий практически во всех случаях, когда это касается индукции микросомальных ферментов или их ингибирования [Wrighton и Stevens, 1992; Gonzalez и другие., 1993; Cytochrome P450 enzyme regulation by induction and inhibition, Francois BERTHOU; Ross A McKinnon, Allan M Evans, 2000;].
Таблица 1 - Каталитическая активность к CYP3A субстратам в микросомах печени человека
Субстраты
CYP изоформы экспрессирующиеся в клетках
Каталитическая активность к CYP3A субстратам в микросомах печени человека

3А4
3А5
3А7
взрослые (%)
дети (%)
новорожденные(%)
зародыши (%)
ссылки
комменатрии
Лекарственные препараты
Карбамазепин
+++
++
+
Представлен
CBZ-E формирование (?)
34, 93
Зависимые от времени изменения метаболитов формирование CBZ-E у мертворожденных
Циклоспорин (M1 формирование)
+++

+++
28
Циклоспорин (M1 7 формирование)
+++
ND
28
3A5 сформировано меньшее количество метаболитов
Декстрометорфан
100
30
94, 95
3ММ формирование
(CYP3A)
Диазепам(малый)
100
140(3-12 мес.)
15 (<24ч после рождения);
40-50 (1-7 день после рождения)
<5
96
Скорость формирования темазепама (CYP3A зависимое)
Эритромицин
+++
ND/++++
32, 23
Этилморфин
+
++
100
100
33, 68
Индинавир
100
67(6-11 лет)
32
32, 91
Лидокаин
++
+++
?
97
Мидазолам (формирование 1-гидрокси)
+
+++
+/-
5, 31
Мидазолам (формирование 4-гидрокси)
++
+++
31,98
Нефидипин
+++
+++
100
44
18
28, 32,90
Парацетамол (ацетаминофен)
100
10
99
CYP2E1, сульфатация и
глюкуронидация
Квинидин
+++
ND
32
Зонисамид
+++
+
++
34
Эндогенные субстраты
Андростанедион (6?-гидроксиляция)
+++
++
++
28,100
Кортизол
+++
++
-
32,101
DHEA (16a-гидроксиляция)
+
+++
+
+++
5,32,37,
87
DHEA (16?-гидроксиляция)
+++
+
87
DHEA-S
++
++
+++
32,34
Прогестерон (6? -гидроксиляция)
+++
++
28,39
Тестостерон (2 ? -гидроксиляция)
+++
++
++/++++
<1 или 100
12-38
12
5,27,34,
90
Тестостерон (6 ? -гидроксиляция)
+++
++
+
100
30-40
30-40
2-10
89,100,
102
Тестостерон (15 ? гидроксиляция)
+++
+/-
28
Ксенобиотики
Афлатоксин B1
+++
ND
100
200
23,38,89,
103
Активация афлатоксина B1 in vitro

Бензпирена активация
Активность ?
+++
100
600
89
Бензфетамин
+++
+++
33,36
Гетероциклические амины
+
++
+++
104
Активация IQ и MelQ от приготовленной мякоти, рыбы и табака
Стеригматоциклин
+++
+++
100
50
38,89
Относительно взрослых = 100 %.
CBZ-E = карбамазепин-10,11-эпоксид;
DHEA = дегидроэпиандростерон;
DHEA-S = дегидроэпиандростерон 3-сульфат;
IQ = гетероциклический амин: 2-амино-3-диметил-имидазо[4.5-/]квинидин;
MelQ = гетероциклический амин :2-амино-3.4-диметил-имидазо[4,5-]квинидин;
3MM = 3-метокси-меторфан;
ND = не определяется; + к указаны увиличение уровней экспрессии; - нет указаных уровни экспресии; ? указанная экспрессия не известна.
Таблица 2 - Сравнительная характеристика основных CYP3A изоформ
Изоформа Р-450
Локализация
Ген
Процент от общего содержания
каталитическая активность, комментарии
Ссылки
CYP3A4
мидзональные и центролобулярные регионы печени и энтероциты тонкой кишки (40 % от общего содержания), а так же CYP3A4 экспрессируется в пищеводе, двенадцатиперстной кишке, и ободочной кишке
7 q22.1.
Ген разделен на 13 экзонов и 12 интронов с длиной приблизительно 27КБ.
30-40
активность тестостерон p-гидроксилазы в микросомах печени человека, представляет главным образом активность CYP3A4, CYP3A4 также метаболизирует прокарциногены, например стеригматоцистин и афлатоксин В1.
CYP3A активность немного выше у особей женского пола. Хотя менструальная фаза цикла не влияет на CYP3A4 активность.
23,151, 48, 26, 32.
CYP3A5
В печени- см. выше +CYP3A5, кажется, основная изоформа CYP3A экспрессирующаяся в желудке и пищеводе, а так же нисходящих отделах кишечника, почке, легких, крови (нейтрофилах и B лимфоцитах) и гипофизе (CYP3A5 mRNA и белок были обнаружены в человеческом гипофизе и расположены в клетках, продуцирующих гормон роста), а также незначительные количества в экстрагепатической эмбриональной и плодной ткани
На 83 %, гомологичен к CYP3A4
10-30 (до 74 %) в печени взрослых организмов
скорость образования 1-гирокси-мидазолама значительно выше с CYP3A5, формирование 4-гидрокси-мидазолама с CYP3A4 и CYP3A5 подобна, к эритромицину и этилморфину в 6 раз выше, чем у 3A4.
Формирование карбамазепин-10,11 -эпоксида и 2-сулфамойлацетилфенола (SMAP) из зонисамида, катализируемого CYP3A5 составляет приблизительно 33 % и 10 %, по сравнению с CYP3A4.
активно метаболизирует эстрадиол, дегидроэпиандростерон 3-сульфат и кортизол.

56,62,63,64,6,15
34,68
311
13, 23
34
32, 33.
CYP3A7
CYP3A7 является основной изоформой в печени эмбрионов, детей и новорожденных, хотя он присутствует и в печени взрослых но в меньшем колличестве, чем CYP3A4, CYP3A7 составляет приблизительно 32 % общего количества CYP содержание в плодной печени, незначительные количества в экстрагепатической эмбриональной и плодной ткани, Плацентарное и внутриматочное содержание CYP3A7, кажется, увеличивается знчительно от первого ко второму триместру беременности
Ген на 90% гомологичен 3А4
32
Формирование 1-гидрокси-мидазолама и карбомазепина-10,11-эпоксида незначительно по сравнению с CYP3A4, Метаболизм зонисамида CYP3A7 составлял 70 % от уровня CYP3A4. биотрансформация цизаприда до норцизаприда или его метаболитов с 2 первичными гидроксилированными кольцамим CYP3A7гораздо (в 10 раз) выше, чем наблюдаемое у CYP3A4, CYP3A7 катализирует 16o-гидроксилирование дегидроэпиандростерон 3-сульфат, что является физиологически важной реакцией для формирования эстриола в период беременности, с более высокой афинитивностью и максимальной скоростью чем CYP3A4. CYP3A7 очень мало вовлечен в 6p-гидроксилирование тестостерона, CYP3A7 способен метаболизировать такие токсические вещества, как например вфлатоксин Bl
18,19,36, 4,37
Множественные формы CYP3A присутствуют в печени крыс и мышей, одна изоформа обнаружена у кроликов, у человека были идентифицированы четыре CYP3A гена [Gonzalez и другие, 1993; Domanski и другие, 2001]. CYP3A гены кодируют наиболее распространенные CYP ферменты у людей, включая CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, и CYP3A43 [Wildt и другие, 1999; Gellner и другие, 2001]. Считается, что CYP3A4 является преобладающей формой в печени взрослого человека. CYP3A5 является полиморфной формой, чье присутствие в печени взрослого человека выражено переменной степенью. CYP3A5, как полагают, присутствует в печени, приблизительно у 20 % европейцев, однако последние исследования свидетельствуют о том, что, CYP3A5 экспрессируется и в печени более чем у 50 % негров [Lown и другие, 1994; Wildt и другие., 1999; Wandel и другие., 2000; Kuehl и другие., 2001] CYP3A4 и CYP3A5 распределены в множественных тканях, включая не только печень, но также кишечник и почки [Thummel и Wilkinson, 1998; Guengerich, 1999]. CYP3A7 - изоформа, найденная в тканях кишечника, репродуктивных органах, и печени младенцев, представлена также и в печени некоторых взрослых людей [Kitada и другие, 1985; Schuetz и другие., 1994]. Недавно был идентифицирован новый член семейства CYP3A (CYP3A43) - CYP3A43 mRNA найдена в основном в простате взрослого человека, хотя также представлены и в других тканях, включая печень, где индуцируется рифампицином [Gellner и другие, 2001] Westlind и другие. (2001) утверждают, что уровни CYP3A колеблются в печени на протяжении жизни индивидуума [Shimada и другие., 1994; Oesterheld, 1998]
Еще начальные фармакологические исследования продемонстрировали индукцию CYP3A глюкокортикоидами и, как это ни парадоксально, антиглоюкокортикоидами, что привело к идее существования неклассического глюкокортикоид-рецепторного механизма была и в итоге - к идентификации уникального представителя ядерного семейства рецепторов, прегнан X рецептора (PXR; NR1I2). Становилось все более и более очевидно, что PXR, также как другие ядерные рецепторы, посредник в процессе индукции CYP3A, где играет сложную роль, включая индуцибельность структурно разнообразными составами и обладает поразительными внутривидовыми различиями в индукционных профилях. Понимание значения роли ядерных рецепторов в регуляции экспрессии CYP3A и других генов P450 семейства предполагает дальнейшее определение физиологически функциональных и внутривидовых различий CYP3A в состоянии здоровья и болезни у человека.
Прегнан X рецептор (PXR)- представитель суперсемейства ядерных рецепторов, который появился в связи с развитием протекции организма от токсических химических веществ. PXR активируется структурно разнообразным спектром ксенобиотиков, включая широко используемые лекарственные препараты. Различные липофильные составы, продукты жизнедеятельности организма, такие как, желчные кислоты и стероиды, также активизируют PXR. PXR стимулирует транскрипцию цитохрома P450 3A монооксигеназ и других генов, вовлеченные в детоксикацию и элиминацию потенциально токсических веществ. Исследования PXR активации имеют важное значение для проектирования будущих лекарственных препаратов по двум причинам: с одной стороны, они могут использоваться, для определения возможностей отдельного лекарственного средства индуцировать экспрессию CYP3A гена и его взаимодействия с другими лекарственными препаратами. С другой стороны, PXR агонисты могут оказаться полезными в лечении заболеваний, при которых присходит аккумуляция токсических метаболитов, например холестатический синдром печени.
PXR включает стероид, ретиноид и рецепторы гормона щитовидной железы. Члены данного семейства функционируют как лиганд-активизируемые факторы транскрипции и играют основную роль в почти каждом аспекте развития индивидуума, а так же в физиологии взрослого организма. Члены семейства имеют общую структуру домена, которая включает высококонсервативную DNA, связанную с доменом (DBD) двумя “цинковыми пальцами”. DBD является рецептором-мишенью для коротких отрезков DNA (так называемых элементов ответа) в регуляторных областях целевых генов. Карбокси-терминалый регион ядерных рецепторов включает сохраненный лигандсвязующий домен (LBD), который служит сайтом состыковки лигандов, а также содержит мотивы димеризации и домены активации транскрипции (активатор функции - 2 (AF-2) геликса). Прикрепление лиганда к LBD заканчивается конформационным изменением в AF-2 геликсе, которое позволяет ядерному рецептору взаимодействовать с акцессорными белками и активизировать экспрессию целевых генов [48, 57, 58] [Bryan Goodwin1, Matthew R. Redinbo2, and Steven A. Kliewer , Regulation of CYP3A gene transcription by the PXR,Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2002. 42:1-23.].
Кульминацией вышеуказанных исследований можно считать признание того, что ядерные рецепторы подобные охарактеризованным для стероидных гормонов являются средствами индукции CYP3A. Таким образом, обширные данные, накопленные в процессе изучения этой группы физиологических лиганд-активируемых факторов транскрипции могут теперь быть расширены на всю систему метаболизма лекарственных средств.
Имеется большое количество факторов, способных воздействовать на токсичность и биотрансформацию лекарственных средств. Они обычно классифицируются на генетические и не-генетические, а также факторы окружающей среды. В последней категории, химическая экспозиция, в случае назначения лекарственных препаратов, профессиональные вредности на рабочем месте или загрязнение окружающей среды, воздуха и воды, ведет или к индукции или к ингибированию токсичности и метаболизма химических веществ.
Индукция определена как увеличение количества и активности метаболизирующего препарат фермента (DME), главным образом цитохромом P450 семейств от 1 до 4. Это длительное (часы и дни) последствие экспозиции химическим веществом.
Ингибирование ферментов P450 означает любое снижение уровня метаболизма специфического ксенобиотика другим ксенобиотиком, за счет одновременного присутствия в активном сайте фермента. В CYP3A семействе наблюдается также, активация P450 фермента аллокринными процессами.
Итак, классическое определение индукции - de novo синтез новых молекул фермента в результате увеличения транскрипции его гена после стимуляции соответствующим химическим сигналом.
Интересным можно считать сообщение о том, что гормон роста и трийодтиронин регулируют гидроксилирование стероидов цитохромом P-450 (CYP) 3A изоформой, которая конститутивно экспрессируются главным образом в перивенозных областях печени. Сравнивая лизаты клеток, полученные от перипортальных и перивенозных ацинарных областей наблюдалось увеличение CYP3A экспрессии после гипофизэктомии, что происходило главным образом благодаря увеличению экспрессии в обычно малоактивной перипортальной области. Этот эффект был особенно сильно выражен у особей женского пола. Прием гормона роста восстанавливал перивенозный уровень экспрессии, что было подтверждено иммуногистохимическим анализом секций печени. Анализ перипортальных и перивенозных mRNA обратно транскриптазной PCR демонстрирует, что у мужчин изменения CYP3A2 mRNA происходят паралельно с изменениями на белковом уровне. У женщин, CYP3A2 mRNA был обнаружен только после гипофизэктомии, поэтому казалось, что зональные белковые изменения предшествуют изменениям уровням CYP3A1 mRNA. Применение животными с гипофизэктомией трийодтиронина также подавляло экспрессию CYP3A, как у самцов, так и у самок.
Однако, это произходило почти исключительно в перипортальных областях, что определялось и на белковом уровне, методами иммуноблоттинга и иммуногистохимически, а так же на CYP3A1 и 3A2 mRNA уровнях. Эти результаты указывают на то, что гормон роста и гормон щитовидной железы регулируют экспрессию CYP3A генов зоно- специфически, подавляя их транскрипцию в перипортальных областях печени. [Oinonen T, Lindros KO. Hormonal regulation of the zonated expression of cytochrome P-450 3A in rat liver.Biochem. J. (1995) 309, (55-61) (Printed in Great Britain)] Известно, что большинство взаимодействий лекарственных средств, посредством CYP3A - результат или индукции или ингибирования этого фермента [241]. CYP3A4 активность может быть индуцирована in vitro и in vivo кортикостероидами (например дексаметазоном), противосудорожными средствами (например фенилэтилбарбитуровая кислота, фенитоин, карбамазепин) и некоторыми антибиотиками например рифампицин, рифапентин (рифампицин стимулирует 7-этоксикумарин O-деэтилирование (ECOD) активность в микросомах человеческих легкого. Однако многие известные индукторы CYP3A4, такие как дексаметазон, рифампицин или фенилэтилбарбитуровая кислота, не индуцируют CYP3A5 активность in vitro. Некоторые индукторы, однако, увеличивают в печени CYP3A белковые уровни у животных при помощи стабилизации. Такая посттранскрипционная регуляция сначала демонстрировалось для тролеандомицина и других антибиотиков с макроциклическим лактонным кольцом, которые образуют устойчивые комплексы с ферментом. Механизм, благодаря которому это взаимодействие стабилизирует CYP3A относительно последующей деградации, неясен, но может быть связано с процессом цАМФ-зависимого фосфорилирования , который принимает участие в белковой денатурации (159)[Thummel K.E., In vitro and in vivo drug interactions involving human CYP3A.,Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998. 38:389-430]
В современных изучениях, использующих субстраты, связанные в активном гомологичном сайте CYP3A4 и моделированные подобно бактериальному CYPBM-3, было доказано, что водородная связь большинства субстратов с Asn74 остатком CYP3A4 происходит часто наряду с составляющей Phe72 [Lewis DFV, Eddershaw PJ, Goldfarb PS and Tarbit MH (1996) Molecular modelling of CYP3A4 from an alignment with CYP102: Identifcation of key interactions between putative active site residues and CYP3A- specific chemicals. Xenobiotica 10: 1067-1086.; Tomlinson ES, Lewis DFV, Maggs JL, Kroemer HK, Park BK and Back DJ (1997) In vitro metabolism of dexamethasone (DEX) in human liver and kidney: The involvement of CYP3A4 and CYP17 (17,20 LYASE) and molecular modelling studies. Biochem Pharmacol 54: 605-611; Lewis DFV and Lake BG (1998) Molecular modelling and quantitative structure-activity relationship studies on the interaction of omeprazole with cytochrome P450 isozymes. Toxicology 125: 31-44] . Точно так же водородная связь с Asn74, кажется, происходит с ингибиторами подобными кетоконазолу и гестодену [Lewis DFV, Eddershaw PJ, Goldfarb PS and Tarbit MH (1996) Molecular modelling of CYP3A4 from an alignment with CYP102: Identifcation of key interactions between putative active site residues and CYP3A- specific chemicals. Xenobiotica 10: 1067-1086.]. Кроме того, Льюис и др. [Lewis DFV, Eddershaw PJ, Goldfarb PS and Tarbit MH (1996) Molecular modelling of CYP3A4 from an alignment with CYP102: Identifcation of key interactions between putative active site residues and CYP3A- specific chemicals. Xenobiotica 10: 1067-1086.] утверждают, что предполагаемые структурные требования CYP3A4 субстратов включают водород-связующий акцепторный атом, который находится на расстоянии 5.5 до 7.8 A от сайта метаболизма, который в свою очередь находится на 2 до 4 A от молекулы кислорода в геме. Дальнейшая молекулярная модель CYP3A4 основанна на ее последовательном сравнении со всеми четырьмя бактериальным CYPS, и наводит на мысль, о взаимодействии множественных гидрофобных областей с субстратами прогестероном и эритромицином [Szklarz GD and Halpert JR (1997) Molecular modeling of cytochrome P4503A4. J Comp Aided Mol Des 11: 265-272.]. Дополнительные изучения, проведенные Halpert и др. [Harlow GR and Halpert JR (1997) Alanine-scanning mutagenesis of a putative substrate recognition site in human cytochrome P4503A4. J Biol Chem 272: 5396-5402; Domanski TL, Liu J, Harlow GR and Halpert JR (1998) Analysis of four residues within substrate recognition site 4 of human cytochrome P450 3A4: Role in steroid hydroxylase activity and alpha -napthoflavone stimulation. Arch Biochem Biophys 350: 223-232.] с использованием аланин-сканирующего мутагенеза идентифицировали остатки аминокислоты, необходимые для субстратной специфики и флавоноид активации CYP3A4. [Three-Dimensional-Quantitative Structure Activity Relationship Analysis of Cytochrome P-450 3A4 Substrates., Sean Ekins, Gianpaolo Bravi , James H. Wikel and Steven A. Wrighton]
Необходимо отметить, что ингибирование фермента, метаболизирующего лекарственное средство, - возможно наиболее частая причина, лежащая в основе клинически важного фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств. Ферменты цитохрома P450 (CYP) отвечают за большую часть 1 фазы метаболизма лекарственных средств. По этой причине, вопросы ингибирования этих ферментов - клинически важная проблема из за которой приходилось неоднократно удалять лекарственные препараты с рынка. Например, антигистаминный препарат терфенадин, который подвергается быстрому и интенсивному метаболизму путем гидроксилирования метильной группы, которая далее окисляется до активного метаболита фексофенадина, в обоих случаях основная роль принадлежит CYP3A4. (Рисунок 6.) При совместном приеме с ингибиторами CYP3A подобными кетоконазолу и эритромицину, происходит ингибироваение метаболизма препарата, ведя к серьезному увеличению концентрации терфенадина, стимулируя желудочковые аритмии.
Рис. 6 - Метаболизм терфенадина
Антидиабетическое лекарственное средство троглитазон было удалено с рынка лекарственных средств из-за инцидентов, связанных с возникновением явлений фатальной гепатотоксичности [N. Engl. J.Med 338, 916, 1998; Drug Metab. Dispo 27, 1260, 1999].
Как извесно, примерно 5% всех жителей США имеют генетический дефицит изоформ цитохрома 2-6, который участвует в метаболизме бета - блокаторов, нейролептиков и антидепрессантов. У этих пациентов не бывает ингибирования этой формы фермента хинидином, что наблюдается у всей остальной популяции. Ингибирование изоформы 3А встречается часто и вызывается большим количеством препаратов, часто применяющихся в практике. Это могут быть: кетоконазол, флюконазол, циклоспорин, ритонавир, дилтиазем, нифедипин, никардипин, флуоксетин, хинидин, верапамил и эритромицин (Таб.2). [Ross A McKinnon, 2000]
Таблица 2 - Ферменты цитохрома 450 3А вовлеченные в лекарственный метаболизм.
Изоформа
Р-450
Вариабельность (Уровни)
Типичные индукторы
Специфические субстраты, реакции.
Селективные ингибиторы
CYP3A4/5/7
10-30
Рифампицин (макролиды) Дексаметазон (кортикостероиды, прегненолон 16a-карбонитрил) Фенобарбитал; HIV ингибиторы протеаз,
Тестостерон 6-P-гидроксилирование, нифидипин дегидроксилирование, мидазолам 1-гидроксилирование, Циклоспорин (50% лек.средств), Толбутамид гидроксилирование, таксол 6a-гидроксилирование, Диклофенак гидроксилирование (S) Мефенетоин 4гидроксилирование
Кетоконазол, гестоден триацетилолеандомицин
Антибиотики с макроциклическим лактонным кольцом могут стимулировать их собственную печеночную биотрансформацию до нитрозоалканов. Эти метаболиты получены при метаболическом окислении ±N(CH3)2 группы антибиотика и передаче ±NO группы. Нитрозоалканы впоследствии формируют инактивные CYP 3A4-iron-метаболит комплексы (Рисунок 8) результатом является ингибирование CYP 3A4-зависимой каталитической активности [3/ Pessayre D, Larrey D, Funck-Brentano C, et al.Drug interactions and hepatitis produced by some macrolideantibiotics. J Antimicrob Chemother 1985; 16(Suppl H): 181±194.]. Этот механизм объясняет большинство взаимодействий лекарственных средств, с участием антибиотиков с макроциклическим лактонным кольцом [4/ Periti P, Mazzei T, Mini E, Novelli A. Pharmacokinetic drug interactions of macrolides. Clin Pharmacokin 1992; 23:106±131.].
Вещества с макроциклическим лактонным кольцом отличаются по их способностям связаться и ингибировать изоформу CYP 3A4 цитохром P-450 [3/ Pessayre D, Larrey D, Funck-Brentano C, et al.Drug interactions and hepatitis produced by some macrolide antibiotics. J Antimicrob Chemother 1985; 16(Suppl H):181±194., 5/ Gascon PM, Dayer P. Comparative effects of macrolide antibiotics on liver mono-oxygenases. Abstract. Clin PharmacolTher 1991; 49: 158.7. 6/ Ohmori S, Ishii I, Kurina SI, et al. Effects of clarithromycin and its metabolites on the mixed function oxydase system in hepatic microsomes of rats. Drug Metab Dispos 1993; 21:358±363.,7/ Lindstrom TD, Hanssen BR, Wrighton SA. Cytochrome P-450 complex formation by dirithromycin and other macrolides in rat and in human liver. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 265±269.]. Вышеуказанные различия побудили von Rosenstiel & Adam [8/ Von Rosenstiel NA, Adam D. Macrolide antibacterials. Drug interactions of clinical signi?cance. Drug Safety 1995; 13: 105±122.] классифицировать макролиды на три группы на основе данных, обеспеченных в экспериментах in vitro.
Группа 1 включает эритромицин и тролеандомицин. Оба лекарственных препарата прочно связываются и ингибируют CYP 3A4.
Кларитромицин принадлежит ко 2 Группе. Его Эксгибиция имеет более низкую степень родства к CYP 3A4, по сравнению, с эритромицином, и формирование комплексов происходит в меньшей степени;
Группа 3 включает азитромицин и диритромицин. Эти составы продемонстрировали слабую степень взаимодействия с системой цитохрома P-450 in vitro.
Кларитромицин проявляет сходство с эритромицином в некоторых взаимодействиях лекарственных средств (например с психотропными средствами) что основано на результатах клинических исследований. Кроме того, множество данных, полученных при анализе клинических случаев демонстрируют, что азитромицин и диритромицин имеют потенциал для взаимодействий лекарственных средств, хотя гораздо меньшей степени чем эритромицин. Несоответствие между тем, что ожидается от данных, полученных in vitro и тем, что может наблюдаться в клинической практике, подчеркивает известную внутривидовую вариабильность степени каталитической активности цитохрома P-450 (от 10 до 20 уровней)
Не вызывает сомнений, что гетерогенность способностей пациентов метаболизировать посредством P-450 некоторые лекарственные препараты является в значительной степени результатом генетических [1/ Watkins PB. Drug metabolism by cytochrome P-450 in the liver and small bowel. Gastroenterol Clin N Am 1992; 21: 511±526.] факторов. Кроме лекарственной индукции/ингибирования ферментативных процессов, некоторые негенетические факторы вероятно вносят вклад во внутривидовые различия содержания в печени или активности П-450а:
-диетические факторы могут вносить достаточно существенный вклад.
-3A4 активность не может быть специфически угнетена заболеваниями, например циррозом печени [11/ Westphal JF, Brogard JM. Clinical pharmacokinetics of newer
antibacterial agents in liver disease. Clin Pharmacokin 1993; 24: 46±58.] или патологиями, связанными с желчевыводящей системой.
-Значительное влияние могут оказывать инфекционные процессы на активность CYP; вирусные или бактериальные поражения легких демонстрировали снижение активности CYP. В последовательном изучении, проводимом на 14 пациентах с гипертермическим симптомом и клинически диагносцированной пневмонией, антипириновый клиренс в среднем был снижен на 36 %.
Поскольку метаболиты формируют, по крайней мере, 6 изоформ цитохрома P-450 печени, а именно CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C18 и CYP 3A4 [14/ Engel G, Hofmann U, Heidemann H, et al. Antipyrine as a probe for human oxidative drug metabolism: identi?cation of the cytochrome P 450 enzymes catalizing 4-hydroxy-antipyrine, 3-hydroxymethylantipyrine, and norantipyrine formation. Clin Pharmacol Ther 1996; 59: 613±623.]. Следовательно, инфекция, вероятно, стимулирует глобальное ингибирование каталитической активности цитохрома P-450. Это происходит вероятно из-за высвобождения эндотоксина или интерферона во время инфекционного процесса [15/ Williams SJ, Baird-Lambert JA, Farrell GC. Inhibition of theophyllin metabolism by interferon. Lancet 1987; ii: 939±941. , 16/ Kitaichi K, Takagi K, Ixase M, et al. Decreased antipyrine clearance following endotoxin administration: in vivo evidence of the role of nitric oxide. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 2697±2701.]. Очевидно, что комбинация интерферон - или эндотоксин связанная депрессия CYP, и индуцированное макролидами ингибирование CYP 3A4 изоформы могла бы дать в результате увеличение метаболического взаимодействия. Дополнительный фактор, который может вносить вклад в индивидуальную вариабильность степени взаимодействий лекарственных средств, есть вовлечение P-гликопротеида (Pgp) в процесс фармакокинетики. Вариации экспрессии этого белка, индуцированные лекарственными средствами могут накладываться на изменения на уровне CYP каталитической активности. P-gp-ATP-зависимый трансмембранный насос, который конститутивно экспрессируется в нормальных тканях, включая желудочно-кишечный эпителий, каналикулярную мембрану печени, почечные и капиллярные эндотелиальные клетки в центральной нервной системы [17/ Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, et al. Immunohistochemical localization in normal tissues of different epitopes in the multidrug transport protein P170: evidence for localization in brain capillaries and crossreactivity of one antibody with a muscle protein. J Histochem Cytochem 1989; 37: 159±164. , 18/ Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, et al. Cellular localization of the multidrug resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 7735±7738.]. P-gp, кажется, играет ключевую роль в абсорпции, распределении и элиминации многих антитуморных средств также как других лекарственных средств, например дигоксина или циклоспорина [19/ Tanigawara Y, Okamura N, Hirai M, et al. Transport of digoxine by human P-glycoprotein expressed in a porcine kidney epithelial cell line (LLC-PK1). J Pharmacol Exp Ther 1992; 263: 840±845., 20/ Saeki T, Ueda K, Tanigawara Y, et al. Human P-glycoprotein transports cyclosporin A and FK 506. J Biol Chem 1993; 268: 6077±6080.]. Необходимо отметить, что многие P-gp ингибиторы - также являются ингибиторами CYP 3A [21/ Kim RB, Wandel C, Leake B, et al. Interrelationship between substrates and inhibitors of human CYP 3A and P-glycoprotein. Pharm Res 1999; 16: 408±413.]. Однако, Wandel и др. [22] продемонстрировали, что не имеется значительной корреляции между способностями веществ, ингибирующих P-gp ингибировать CYP 3A. В случае с макролидами, эритромицин выявил реверсивные изменения в высокой мультилекарственной резистентности клеток, которые сохраняют более высокий уровень экспрессии P-gp, чем у чувствительных к лекарственному средству родительских клеток, [23/ Hofsli E, Nissen-Meyer J. Reversal of drug resistance by erythromycin: erythromycin increases the accumulation of actinomycin D and doxorubicin in multi-drug resistant cells. Int J Cancer 1989; 44: 149±154.], что объясняется подавляющим эффектом макролидов на P-gp экспрессию. Кларитромицин так же демонстрирует способность к снижению почечного клиренса дигоксина посредством ингибирования P-gp в почечных эпителиоцитах [24/ Wakasugi H, Yano I, Ito T, et al. Effect of clarithromycin on renal excretion of digoxin: interaction with P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 123±128.]. Учитывая важность проблемы взаимодействий лекарственных средств в клинике, воздействие экзогенных зимических соединений, считаем необходимым рассмотреть подробнее особенности их метаболизма.
Бензодиазепины.
Бензодиазепины алпразолам, мидазолам, темазепам, и триазолам являются известными субстратами CYP 3A4 [26/ Von Moltke LL, Greenblatt DJ, Schmider J, Harmatz JS, Shader RI. Metabolism of drugs by P450, 3A isoforms. Implications for drug interactions in psychopharmacology. Clin Pharmacokinet 1995; 29(Suppl 1): 33±44.].
1) Триазолам: Greenblatt и др. [27/ Greenblatt DJ, Von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Inhibition of triazolam clearance by macrolide antimicrobial agents: in vitro correlates and dynamic consequences. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 278±285.] продемонстрировали, используя in vitro препарированные микросомы человеческой печени, что эритромицин и кларитромицин являются мощными ингибиторами, с подобными значениями IC50, процессов биотрансформации триазолама. В отличии от них, азитромицин оказался слабым ингибитором. Данные, полученные от клинического изучения, проводимого теми же авторами на здоровых добровольцах [27/ Greenblatt DJ, Von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Inhibition of triazolam clearance by macrolide antimicrobial agents: in vitro correlates and dynamic consequences. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 278±285.]свидетельствуют о том, и эритромицин и кларитромицин значительно увеличивали пиковую плазменную концентрацию триазолама и область под сывороточной концентрационно-разовой кривой (AUC), длительность периода полураспада, и заметно снижали оральный клиренс этого бензодиазепина до 33 % и 22 % от исходных значений. Ингибирующий эффект кларитромицина был больше, чем таковой у эритромицина, что особенно заметно при анализе данных о периоде полураспада и AUC триазолама. Все фармакокинетические эффекты триазолама были увеличены путем совмесного приема с эритромицином и кларитромицином. Динамические взаимодействия совместимы с увеличением плазменных концентраций триазолама. Наиболее выраженные изменеия, как оценено электроэнцефалограммой и другими исследованиями, были связаны с комбинацией триазолам-кларитромицин. Напротив, азитромицин не произвел никакой эффект на кинетику или динамику триазолама. Следовательно, вышеуказанные исследования демонстрирует, что кларитромицин - по крайней мере столь же мощный ингибитор CYP 3A4 как эритромицин.
2) Алпазолам - другой бензодиазепин, на метаболический клиренс которого оказывает депрессирующее действие эритромицин. На здоровых добровольцах, принимающих эритромицин в дозе (400 мг) три раза в день, ежедневно в течение 10 дней наблюдали увеличение 62 % AUC (0,48 ч), уменьшение на 60 % орального клиренса и более чем двойное увеличение периода полураспада элиминации алпазолама, в случае назначения перорально, как монопрепарата [31/ YasuiNY,Otani K, Kaneko S, et al.Akinetic and dynamic study of oral alprazolam with and without erythromycin in humans: in vivo evidence for the involvement of CYP 3A4 in alprazolam metabolism. Clin Pharmacol Ther 1996; 59: 514±519.]. Резюмируя все вышесказанное о бензодиазепинах, можно отметить, что совмесное применение антибиотика с макроциклическим лактонным кольцом (за исключением азитромицина) с одним из бензодиазепинов имеющим высокую степень метаболизма, в клинических условиях нужно избегать, либо дозу бензодиазепинов существенно корегировать.
Субстрат
Взаимодействующий макролид

Субьекты

исследования

Режим введения, дозы.


Результаты

Действие

Алпразолам
Эритромицин (31)
Здоровые добровольцы
отобранные методом случайной выборки.
400 мг.*10 дней
Увеличение на 62 % AUC, без изменений психомотроных фнукций(алпразолам применялся в виде монодозы орально)
Контрольные эффекты
мидазолам
Эритромицин (28)
Кларитромицин (29)
Кларитромицин (30)
Азитромицин (30)
Здоровые добровольцы
отобранные методом случайной выборки.
Здоровые добровольцы
Последователь-но
Здоровые добровольцы
отобранные методом случайной выборки.
500 мг*6 дней
500 мг.*7 дней
250 мг.*5 дней
500 мг*3 дня
Четырехкратное увеличение AUC, значительные изменения психомоторных функций
Увеличение с 2.4 сгибами в оральной доступности мидазолама
Увеличение с 3.5 сгибами AUC,
усиление фармакодинамики
без значительных фармакокинетических или
динамических изменений
Избегать комбинации с эритромицином или кларитромицином,
или коррегировать дозу мидазолама
на 75 %
триазолам
Кларитромицин (27)
Кларитромицин (27)
Азитромицин (27)
Здоровые добровольцы
отобранные методом случайной выборки.
500 мг*2 дня
500 мг*2 дня
500 мг*1 день, 250-2 день
Тройное увеличение AUC, усиление
контролируемых динамических эффектов
пятикратное увеличение AUC, усиление
эффектов
Никакое кинетическое или динамическое изменение не обнаружено.
Контрольные эффекты
клозапин
Эритромицин (32)
Эритромицин (32)
история болезни
история болезни
333 мг*3 дня
250 мг*7 дней
Увеличение сыворотчной концентрации клозапина, лейкоцитоз, сонливость, дезориентировка
Двойное увеличение в сыворотке клозапина
приступ тонико - клонических судорог
Избегать комбинации или
уменьшать в два раза дозу клозапина
и наблюдать за побочными эффектами
пимозид
Кларитромицин (35)
Здоровые добровольцы
отобранные методом случайной выборки.
500 мг*5 дней
113 % увеличение в AUC
значительное увеличение интервала QT
Комбинация
противопоказанна
карбамазепин
Кларитромицин (25)
Азитромицин (25)
Здоровые добровольцы
отобранные методом случайной выборки.
Здоровые добровольцы
500 мг*5 дней
500 мг*3 дня
значительное уменьшение в AUC и
Cmax метаболита эпоксида карбамазепина
Без кинетических изменений
Снижение дозы карбамазепина на 25 %-50 %
дизопирамид
Кларитромицин (52)
история болезни
250 мг*6 дней
Желудочная фибрилляция отмечена увиличением QT (625 м.с)
наблюдение за ЭКГ
и плазменной концентрацией лекарственного средства.
квинидин
Эритромицин (49)
Здоровые добровольцы
Последователь-но
250 мг*7 дней
уменьшение на 34 % общего клиренса
Cmax увеличенно на 39 %
Контроль ЭКГ,
сывороточной концентрации и факторов предраспологающих
к трепетанию - мерцанию миокарда
цизаприд
Кларитромицин (40)
Кларитромицин (41)
история болезни
Здоровые добровольцы
отобранные методом случайной выборки.
500 мг*3 дня
500 мг*5 дней
Полиморфная желудочная тахикардия
QT интервал увеличился до 640 м.с.
Тройное увеличение AUC
увеличение интервала QT 25м.с.
Комбинация
противопоказанна
симвастатин
Эритромицин (45)
Здоровые добровольцы
отобранные методом случайной выборки.
500 мг*2 дня
увеличение в AUC c 6.2 сгибами.
Избегать комбинации, или
контролировать сывороточную
креатин киназу.
и наличие запаха
Сельдерея от мышц.
Нейролептические средства.
1) Клозапин - новое нейролептическое средство, используемое при лечении шизофрении, стойкой к другим нейролептикам. Эритромицин взаимодействовал с этим средством, посредством ингибирования его метаболического клиренса, что выражалось в серьезных побочных эффектах включая сонливость, дезориентировку, расстройства координации движений и способности передвигаться, связанные с совместным применением эритромицина и клозапина (Таблица 3) [32/ Glassner Cohen LG, Chesley S, Eugenio S, et al. Erythromycin-induced clozapin toxic reaction. Arch Intern Med 1996; 156: 675±677., 33/ Funderberg LG, Vertrees JE, True JE. Seizure following addition of erythromycin to clozapin treatment. Am J Psychiatry1994; 151: 1840±1841.]. В фармакокинетическом исследовании, кларитромицин в дозировке (500 мг) два раза в день, ежедневно, в течение 5 дней, ингибировал метаболический клиренс (CYP3A-зависимый) другого нецролептика -пимозида, в результате получены данные о повышении плазменной концентрации, значительном увиличении интервала QT и увиличении риска развития явлений кардиотоксичности [35/ Desta Z, Kerbusch T, Flockhart DA. Effect of clarithromycin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of pimozide in healthy poor and extensive metabolizers of cytochrome P-450 2D6 (CYP 2D6). Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 10±20.].
Цизаприд.
Цизаприд- широко используемое лекарственное средство при желудочно-пищеводном рефлюксе, гастропарезе, и диспепсии. Этот препарат подвергается интенсивному первичному метаболизму, и в печени и кишечнике [36/ Barone JA, Jessen LM, Colaizzi JL, Bierman RH. Cisapride: a gastrointestinal prokinetic drug. Ann Pharmacother 1994; 28:488±500.Macrolide-induced metabolic drug interactions
f2000 Blackwell Science Ltd Br J Clin Pharmacol, 50, 285±295 293]. Случаи возникновения тахикардии и экстрасистолии при приеме цизаприда известны и число их уже более чем 13000[37/ Imman W, Kubota K. Tachycardia during cisapride treatment.Br Med J 1992; 305: 1019.]. Первые сообщения о возникновении аритмии, как результата взаимодействия между лекарственными препаратами было получено при совместном применении цизаприда с эритромицином [38/ Bran S, Murray W, Hirsch IB, Plamer JP. Long QT syndrome during high-dose cisapride. Arch Intern Med 1995; 155:765±768.]; наблюдалось увеличение интервала QT на 550м.с. от нормального начального значения с прогрессией направленной к полиморфной неподтвержденной желудочной тахикардии. Более чем 50 % сообщений о трепетании, мерцании миокарда, удлиннении интервалов QT, и смертных случаях, связанных с приемом цизаприда связаны с его взаимодействием с препаратами, известными, как ингибиторы CYP3A4. [39/ Wysowski DK, Bacsanyi J. Cisapride and fatal arrhythmia. NEngl J Med 1996; 335: 290±291.]. Факторы риска для развития аритмии были идентифицированы, ими оказались наличие в анамнезе стенокардии и аритмий, почечной недостаточности, и нарушений электролитного баланса (включая гипокалиемию, гипомагниемию, и гипокальциемия) [39/ Wysowski DK, Bacsanyi J. Cisapride and fatal arrhythmia. NEngl J Med 1996; 335: 290±291.]. Кларитромицин демонстрирует вышеуказанные побочные явления и т.д.................


Перейти к полному тексту работы



Смотреть похожие работы


* Примечание. Уникальность работы указана на дату публикации, текущее значение может отличаться от указанного.