На бирже курсовых и дипломных проектов можно найти образцы готовых работ или получить помощь в написании уникальных курсовых работ, дипломов, лабораторных работ, контрольных работ, диссертаций, рефератов. Так же вы мажете самостоятельно повысить уникальность своей работы для прохождения проверки на плагиат всего за несколько минут.

ЛИЧНЫЙ КАБИНЕТ 

 

Здравствуйте гость!

 

Логин:

Пароль:

 

Запомнить

 

 

Забыли пароль? Регистрация

Повышение уникальности

Предлагаем нашим посетителям воспользоваться бесплатным программным обеспечением «StudentHelp», которое позволит вам всего за несколько минут, выполнить повышение уникальности любого файла в формате MS Word. После такого повышения уникальности, ваша работа легко пройдете проверку в системах антиплагиат вуз, antiplagiat.ru, etxt.ru или advego.ru. Программа «StudentHelp» работает по уникальной технологии и при повышении уникальности не вставляет в текст скрытых символов, и даже если препод скопирует текст в блокнот – не увидит ни каких отличий от текста в Word файле.

Результат поиска


Наименование:


Реферат Фармакодинамика как один из фундаментальных разделов фармакологии. Различие главного и побочного действия лекарств. Роль ионных связей в механизме действия лекарств. Определение терапевтического индекса. Влияние внешних факторов на реакцию лекарства.

Информация:

Тип работы: Реферат. Предмет: Медицина. Добавлен: 28.07.2010. Сдан: 2010. Уникальность по antiplagiat.ru: --.

Описание (план):


Реферат
ПО ФАРМАКОЛОГИИ
НА ТЕМУ: ФАРМАКОДИНАМИКА

Одним из фундаментальных разделов фармакологии является фармакодинамика, занимающаяся изучением изменений, происходящих в организме под действием лекарств. За некоторым исключением действие лекарственных веществ включает взаимодействие его с клеткой, ее субклеточными структурами (лизосомы, митохондрии), мембранами, ферментами, нуклеиновыми кислотами и некоторыми другими специальными клеточными и экстрацеллюлярными биологическими субстратами. В зависимости от функциональной роли клетки реакция может быть местной или генерализованной, захватывающей многие процессы. В зависимости от места применения и всасывания в кровь различают местное и резорбтивное действие лекарственных средств. В свою очередь резорбтивное действие может быть обусловлено прямым или непрямым влиянием вещества на эффектор. Например, вещество может расширять кровеносные сосуды действием на гладкие мышцы сосудов (прямое действие) или воздействием на холодовые рецепторы (непрямое, или косвенное, действие). Рефлекторное действие является одним из вариантов косвенного. Механизм его заключается во взаимодействии лекарства с окончаниями чувствительных нервов; возникающий импульс по соответствующие рефлекторным дугам передается к эффекторным органам (действие раздражающих, отхаркивающих и др.),
Специфика структур-рецепторов определяет избирательное действие фармакологического агента, сущность которого заключается в том, что первичная фармакологическая реалия может произойти только в данной группе клеток. Однако специфическое, или избирательное, действие не является абсолютным, поскольку лекарства могут реагировать с разными субстратами цитоплазмы, поэтому правильнее говорить о преимущественном действии холинолитиков, адреиомиметиков и др. Если вещество не оказывает прямого влияния на строго определенные рецепторы, его действие называют неспецифическим (ингаляционные наркотики, детергенты). В структуре таких лекарств не выделяются фармакофорные радикалы, а их физиологическая активность больше коррелирует с размером молекулы, растворимостью в неполярных растворителях и т. д. Многие из неспецифически действующих агентов (соли тяжелых металлов, хинин) угнетают функцию любой живой клетки; их относят к средствам общеклеточного действия, или к про-топлазматическим ядам.
С клинической точки зрения следует различать главное и побочное действие лекарств. Действие, с помощью которого достигается терапевтический эффект, является главным, все же остальные фармакологические реакции -- побочными явлениями. В зависимости от целей лечения главное и побочное действия могут меняться ролями. Так, при лечении язвенной болезни атропином главное действие -- снижение двигательной активности и секреции желез пищеварительного аппарата, побочное -- расширение зрачков и паралич аккомодации, в офтальмологии -- наоборот. К отрицательным побочным явлениям относятся: токсическое действие, обусловленное повышенной чувствительностью организма, лекарственные аллергические реакции, эмбриотоксическое, тератогенное, мутагенное, бластомогоное действие. Особый вид извращенных реакций -- идиосинкразия, обусловленная наследственным дефицитом обезвреживающих ферментов. Еслы побочные явления становятся доминирующими и угрожают жизни больного (например, аллергия при пенициллинотерапии агранулоцитоз при применении амидопирина или сульфаниламидов и др.)» лечение следует отменить или назначить менее опасный препарат.
Как в клинической, так и экспериментальной медицине существует понятие «обратимое действие», когда после фармакологического воздействия восстанавливается деятельность органа или организма (например, пробуждение после наркоза). Необратимое действие лекарства обусловлено деструкцией клеток и тканей. Таким действием обладают средства против бородавок, мозолей опухолевой ткани. Действие почти всех лекарств в токсических дозах необратимо.
Реакция ксенобиотика с биологическим субстратом-лигандом может осуществляться при помощи физических, физико-химических и химических взаимодействий. Редко эффект лекарства обусловлен каким-либо одним характером взаимодействия, например вещество А может адсорбироваться на поверхности белковой молекулы, растворяться в липидной части мембраны и тем самым изменять состояние клетки. Физические р физико-химические реакции присущи тем из лекарств, которые выделяются из организма в неизмененном и малоизмененном виде (инертные газы, азот и др.). Большинство ксенобиотиков подвергаются в организме химическим превращениям, поэтому их действие в основном обусловлено способностью образовывать различные химические связи с мишенями. Некоторые вещества, в частности алкилирующие агенты, образуют с биологическими субстратами ковалентные связи; действие таких веществ необратимо. Важное значение имеет образование координационных ковалентных связей, довольно распространенных в живой природе. Лекарства и антидоты, способные образовывать стабильные комплексы (циклические системы), называют хелатными комплексами (например, комплекс унитиола с мышьяком или тистацин-кальция со свинцом).
Определенную роль в механизме действия лекарств играют ионные связи; они гораздо слабее ковалентных и возникают в тех случаях, когда лекарства содержат катионную или анионную группу, а противоположные структуры находятся в биологических лигандах. Действие лекарства в подобных случаях носит обратимый характер. Часто ионные связи образуются на первых ступенях фармакологической реакции между ксенобиотиками и рецепторами.
Связи, возникающие в результате дипольных взаимодействий, на» называются водородными. Обычно они имеются в молекулах, где атом водорода ковалентпо связан с другим электроотрицательным атомом. Водородные связи обеспечивают поддержание стабильности двойной спирали ДНК И вторичные структуры белков, лежат в основе сократимости. Для них характерен эффект кооперативное водородных связей, когда энергия суммы водородных связей с увеличением числа отдельных связей возрйтает.
Понятно, что ксенобиотик, встраиваясь в биологические структуры, существенно изменяет их функцию. Кроме того, водородные связи участвуют в процессах узнавания и фиксации лекарства к физиологически важным структурам.
Самые слабые силы взаимодействия, возникающие между, лекарствами и биологическим лигандом, вандервальсовые, обусловлены дипольными взаимодействиями. В реакции ксенобиотика с биологическим субстратом они имеют меньшее значение, чем ковалентные связи, но принимают участие в определении специфичности взаимодействия вещества с биохимическими реактивными системами.
Кроме того, существует гидрофобное взаимодействие. Хотя энергия его связей мала, взаимодействие большого числа длинных алифатических цепей приводит к возникновению стабильных систем. Гидрофобные взаимодействия играют определенную роль в стабилизации конформаций биополимеров и образовании биологических мембран. В свою очередь ксенобиотик, обладающий способностью образовывать гидрофобные связи, нарушает структуру мембран, а следовательно, и соответствующие биохимические и биофизические процессы. В фармакологической реакции важное значение имеет среда, соответствующие составные части которой в значительной степени могут моделировать конечный эффект.
Большинство органических соединений представляют собой сложные структуры, содержащие различные по реакционной способности радикалы и имеющие многомерную объемную форму. Благодаря участию большинства перечисленных сил они могут избирательно связываться с биологическими лигандами. Фармакологическая активность зависит от структурной и пространственной изомерии. Пространственная изомерия в свою очередь делится на виды: оптический, геометрический. Кроме того, как молекула лекарства, так и биологическая структура способны менять свою форму, становясь комплементарными друг к другу. Иными словами, пространственные функциональные группы действующего вещества могут адаптироваться к активным центрам -- макромолекулам биосубстрата, в связи с чем облегчается образование перечисленных связей.
Этим можно объяснить фармакологический парадокс, заключающийся в высокой избирательности и большой биологической активности малореактивных в химическом отношении молекул. Фармакологические связи схематически представлены на рис. 8.

Естественно, действие лекарств интимно связано с их химической структурой, физико-химическими свойствами. Взаимоотношения эти довольно специфичны, поскольку для изменения фармакологической активности вещества иногда достаточно небольших изменений в молекуле. Изучение зависимости между структурой, физико-химическими свойствами соединения и его действием на организм позволяет целенаправленно синтезировать новые более активные и менее токсичные соединения и глубже понять механизм их действия. Кроме того, на основе физико-химических свойств моделируются лекарственные формы и биодоступность.
Лекарство, поступив в организм, в зависимости от строения и физико-химических свойств, может взаимодействовать с любыми его *составными частями и даже с водой. Однако в процессе эволюции многоклеточных организмов выработались вещества и специальные клеточные структуры, обеспечивающие оптимизацию гомеостаза к постоянно меняющимся условиям внешней среды. Именно благодаря молекулярным особенностям протоплазмы в различных клетках под влиянием введенного вещества возможны специфические изменения в одних клетках и полное отсутствие реакции в других. Эти специфические вещества называются медиаторами, а структуры, с которыми они взаимодействуют,-- рецепторными субстанциями, или рецепторами. За последние десятилетия наиболее интенсивно изучались адрено-, холино-, серо-тонино-, гистаминореактивные системы, многие другие медиаторы и их рецепторы. Показано, что процессы медиаций носят каскадный характер, начиная от синтеза медиатора, его депонирования, освобождения, обратного захвата до взаимодействия с рецепторами и разрушения. На этой основе создано много веществ, фармакологически регулирующих перечисленные процессы и являющихся эффективными лекарствами. Созданы как агонисты, действующие однонаправленно, так и антагонисты, действующие в противоположных направлениях.
Фармакологические агенты связываются помимо рецепторов, с которыми обусловлено специфическое действие, еще со многими макромолекулами, например с белками плазмы, с белками клеток, с ферментами, осуществляющими биотрансформацию ксенобиотика. Подобные места связывания называются вторичными, или молчащими, рецепторами местами потери, или местами депонирования, или акцепторами лекарств.
В многоступенчатом механизме действия лекарств можно условно выделить: 1) фармакокинетику--всасывание, распределение, превращение и выделение; 2) взаимодействие вещества с рецептором и порождение им стимула; 3) процессы, определяющие отношение между вызванным импульсом и регистрируемым эффектом. Известно, что между силой импульса и величиной эффекта в одних случаях может существовать корреляционная зависимость до достижения максимальных величин, в других случаях эффект может возникать по принципу «все или ничего».
Современные рецепторные теории базируются на том, что все рецепторы равноценны, одинаково доступны и способны взаимодействовать с веществом, а эффект пропорционален числу занятых рецепторов. Согласно одной из простейших теорий, так называемой теории занятости, считается, что организм имеет фиксированное число, по-видимому, независимых эквивалентных рецепторов. По теории занятости, дифференцированный отклик пропорционален доле рецепторных полей, занятых молекулами препарата. Следовательно, максимальный эффект достигается, когда все рецепторы заняты; в таких случаях математически все явления можно описать кинетическим уравнением Михаэлиса--Ментен.
По теории занятости, вещества действуют все время, пока они Находятся на рецепториом участке. Согласно другой точке зрения, воздействие/ осуществляется только в момент связывания препарата с рецептором (за счет конформациониых изменений рецептора), как в случае появления импульсного потенциала действия, сопровождающего перенос нейромедиатора на рецепторе постсинастической мембраны. Эта модель лежит в основе теории скоростей взаимодействия лекарств с рецепторами. Уравнение теории скоростей описывает ту же самую функциональную связь между эффектом и дозой, что и уравнение Михаэлиса--Ментен.
В результате количественного анализа перечисленных теоретических предпосылок возникло представление, что эффект лекарства определяется не только способностью образовывать комплекс вещество -- рецептор, обусловленной сродством или аффинитетом вещества к рецептору, но и возможностью активации последнего. Действенность самого процесса взаимодействия лекарства с рецептором принято обозначать как внутреннюю активность, или эффективность.
Аффинитет и внутренняя активность фармакологических средств являются выражением химической структуры веществ, их физико-хими-ческих свойств, но проявляются они только во взаимодействии с рецепторной структурой.
В результате развития рецепторной теории на основе изучения роли циклических нуклеотидов, в частности циклической АМФ, ГМФ и др., в последние появилось представление о вторичных передатчиках. Их роль можно проследить на примере увеличения адреналином фосфорилазной активности. Адреналин повышает фосфорилазную активность, стимулирует фермент аденилатциклазу, которая увеличивает синтез циклдаеской АМФ, а последняя активирует фосфорилазу. Доказано, что в действии многих медиаторов, гормонов и лекарственных веществ принимают участие циклические нуклеотиды.
Конечно, все многообразие действия лекарств не исчерпывается рецепторным взаимодействием. Существует множество других механизмов -- химических, физических, биохимических, биофизических и др. Многие вещества непосредственно реагируют с токсинами: унитиол и ЭДТА с солями тяжелых металлов образуют стабильные комплексы и таким образом реактивируют жизненно важные ферменты, ионно-обменные смолы; антациды при приеме внутрь нейтрализуют кислоту в желудке; под воздействием аммония хлорида увеличивается количество ионов водорода и повышается содержание кислых продуктов в моче. Натриевые соли органических и угольной крови повышав щелочной резерв крови и повышают pН мочи·. Детергенты разрушают целостность липидной мембраны и нуклеопротсидные комплексы рибосом. Галоиды, окиси и перекиси в результате пёреки'он'огф окисления вызывают изменение структуры мембран. Денатурирующие вещества (фенолы, соли тяжелых металлов) нарушают целое р гость и функциональные свойства клеточных мембран, субклеточных структур и белков. Действие летучих наркотиков обусловлено их способностью растворяться в липоидах мембран нейронов и нарушать их функции кроме того, имеются данные , что инертные газы могут изменять «кристаллическое состояние воды» и тем самым оказывать наркотическое действие. Магния сульфат дает слабительный эффект; мочевина и маннитол -- мочегонное действие, благодаря изменению осмотического давления, Регуляция осмотического давления лежит в основе действия кровезаменителей. Существенное значение в фармакодинамике имеет блокада даШчёвых ферментов (холинэстеразы, цитохромоксидазы), сложных биоэнергетических процессов, разобщение окислительного фосфорилирова-ния, транспорта ионов, нарушение синтетических процессов с использованием антиметаболитов.
Все вышеперечисленные количественные и качественные процессы входят в понятие первичной фармакологической реакции. Обычно она протекает скрыто и проявляется в виде клинически диагностируемых реакций организма или, как их принято называть, фармакологических эффектов, обусловленных физиологическими свойствами клеток, органон и систем. Например, ацетилхолии вызывает сокращение гладких мышц бронхов, пищеварительного аппарата, увеличивает секрецию слюнных желез. Однако в основе однотипных фармакологических эффектов могут быть разные первичные фармакологические реакции. Так, ангиотензин и норадреналин вызывают сокращение гладких мышц сосудов, но эффект ангиотензина обусловлен непосредственным влиянием на последние и повышением выброса норадреналина, торможением его обратного захвата и повышением чувствительности адренорецепторов, тогда как эффект норадреналина -- взаимодействием его с альфа-адренорецепторами сосудистой стенки;
Обычно под воздействием лекарств (антикоагулянты, сосудорасширяющие вещества, анальгезирующие и др.) происходят биохимические и физиологические изменении, в результате исчезают клинические симптомы, Однако для ''Количественной и сравнительной характеристики приходится прибегать к таким понятиям, как максимальный эффект, его вариабельность и избирательность. Важна характеристика эффекта во времени как при приеме однократной дозы, так и после повторных приемов препарата. Каждый эффект лекарства, как правило, по времени можно разделить на латентный период, время максимального лечебного эффекта и его продолжительность.
Каждый из этапов обусловлен рядом биологических процессов. Так, латентный период определяется в основном путем введения, скоростью всасывания и распределения вещества по органам и тканям, в меньшей степени -- его скоростью биотрансформации и экскреции. Продолжительность эффекта обусловлена преимущественно скоростью инактивации и выделения. Определенное значение имеют перераспределение действующего агента между местами действия и депонирования, фармакологические реакции и развитие толерантности. В большинстве случаев с увеличением дозы лекарства уменьшается латентный период, увеличиваются эффект и его продолжительность. Удобно и практически важно выражать продолжительность лечебного действия полупериодом снижения эффекта. Если полупериод совпадает с концентрацией вещества в плазме, врач получает объективный критерий для контроля и направленной регуляции терапевтической активности. Другой критерий -- полупериод нарастания концентрации и эффективности -- можно использовать для характеристики процессов биодоступности, всасывания, распределения лекарства, между органами и тканями . Как уже отмечалось, эффективность лекарства зависит от его дозы. Большая корреляция определяется между концентрацией и 'эффектом. Однако на практике прямая зависимость между концентрацией вещества в сыворотке и величиной эффекта наблюдается очень редко в связи с многокаскадностью лежащих в основе взаимодействия лекарств' и организма процессов. Так, снижение или повышение артериального давления может быть результатом изменения сердечной деятельности, тонуса сосудов, объема циркулирующей крови и нервной регуляции, а также одновременных или последовательных их сочетаний. В связи с этим кривая может быть прямой, изогнутой вверх или вниз, сигмой-дального характера. Если все же вычленить какой-то один компонент, то кривая доза -- эффект приобретает строго определенный характер с параметрами, отражающими силу, наклон и максимальную эффективность.
По расположению кривой доза -- эффект относительно оси доз можно судить о силе действия лекарства, всех фармакокинетических показателях (всасывание, распределение, превращение и выделение), а также о сродстве лекарства с рецепторами. Для сравнения силы действия двух и более средств используют относительную силу их действия -- определение эквиэффективных доз. Характер подъема в какой-то степени характеризует механизм действия вещества, а максимальный эффект -- внутреннюю активность лекарства. Анализ кривых доза -- эффект морфина и кислоты ацетилсалициловой убедительно показывает, что морфин имеет достаточную внутреннюю активность, чтобы снять сильную и слабую боль, в то время как кислота ацетилсалициловая даже в максимальных дозах может без проявления токсических свойств снять лишь болевой синдром средней тяжести.
Клиническая практика показывает, что величина эффекта строго индивидуальна. Кривую доза -- эффект можно получить в строго контролируемых условиях или вывести среднюю величину на основании кривых многих больных. Для сравнительной оценки лекарств прибегают к таким "понятиям, .как средняя эффективная, доза (ЕД50)--доза лекарства, необходимая для получения эффекта определенной интенсивности у 50 % пациентов). Явление повышенной чувствительности к малым дозам обозначается как гиперреактивность. Нельзя использовать в этих случаях понятие «гиперчувствительность», характеризующее лекарственную аллергию. Сверх или суперчувствительность, характерна для денервированпых органов. Если больной слабо реагирует на большие дозы вещества, говорят о гипореактивности. Гипореактивность иногда отождествляют с толерантностью, однако это не совсем правильно, так как толерантность возникает лишь после повторного введения вещества. Толерантность, развивающаяся очень быстро при введенийНескольких доз лекарства, определяют как 'тахифилаксию. В тех случаях, когда в основе гипореактивпости лежит выработка антител^ говорят об иммунитете. Необычная реакция организма на некоторые пищевые продукты и лекарства, возникающая у людей с наследственно обусловленной повышенной чувствительностью к ним и похожая по клиническим проявлениям на аллергическую, называется идиосинкра-вией. Лекарственная идиосинкразия чаще всего проявляется чрезвычайной чувствительностью к малым дозам лекарств, которые дают эффект, Или появлением различных изменений в системах, на которые действие лекарственного препарата не направлено; некоторые авторы относят к идиосинкразии также случаи очень низкого терапевтического, эффекта от доз, превосходящих терапевтические. В основе идиосинкразии, согласно современным представлениям, лежит генетически обусловленный недостаток определенных ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств.
Кроме толерантности (привыкание, резистентность) и тахифилаксии, при повторном введении лекарств могут наблюдаться явления химической, или функциональной, кумуляции, обусловленной в одних случаях накоплением вещества (сердечные гликозиды, соли тяжелых металлов, стрихнин, ДДТ и др.), в других -- суммированием эффектов (коразол). В некоторых случаях при применении веществ, влияющих па психический статус, вызывающих эйфорию (морфин, алкоголь, ко каин и др.), развивается пристрастие, или лекарственная зависимость. После применения химиотерапевтических средств возможны такие осложнения, как дисбактериоз, и реакции, обусловленные гибелью большого количества бактерий.
Очень важной стороной фармакодинамики является избирательность, или селективность, действия. Обычно, когда говорят о действии лекарства, имеют в виду основной его эффект. Например, морфин--· болеутоляющее средство; кроме того, он угнетает дыхание, кашлевой рефлекс, вызывает сонливость, эйфорию, запор, сужение зрачков и т. д. Поэтому правильнее говорить о фармакологическом спектре действия лекарства, а для определения безвредности использовать интегральные показатели, В этих случаях приходится прибегать к таким количественным понятиям, как терапевтический индекс, границы безопасности, которые отражают соотношение между желательным и нежелательным действием лекарства. Конечно, если бы лекарство обладало только основным видом активности и не давало побочных отрицательных явлений, то можно было бы ограничиться расчетом отношения минимально токсической к минимально эффективной дозе. Практически минимальные эффективные дозы определить очень трудно, поэтому приходится использовать среднетоксичние и среднеэфективные дозы. Терапевтический индекс определяют экспериментально по формуле:
где Ф -- терапевтический индекс, LD50 -- доза вещества, вызывающая гибель половины животных, ЕД50 -- доза или концентрация вещества,
дающая эффект 50 % от максимального при градированных реакциях, а при альтернативных -- у 50% исследуемых., Затем экстраполируют полученные данные на больного,
В клинике избирательность приходится определять косвенным путем. Суммируются все случаи побочных явлений; в том числе вынуждавших отменять лечение, и выражаются в процентах ко всем больным, леченным данным препаратом. Более приближенной к клиническим условиям величиной является отношение дозы, которая вызывает токсический эффект у ! % больных и лечебный у 99 %, что может быть выражено какв опытах на животных. В клинике вместо
LD используют токсические дозы LD1/ЕД99. Например, для дигитоксина доза, уменьшающая частоту возникновения фибрилляции предсердий вдвое, является критерием терапевтического действия, а появление рвоты свидетельств и т.д.................


Перейти к полному тексту работы



Смотреть похожие работы


* Примечание. Уникальность работы указана на дату публикации, текущее значение может отличаться от указанного.