На бирже курсовых и дипломных проектов можно найти образцы готовых работ или получить помощь в написании уникальных курсовых работ, дипломов, лабораторных работ, контрольных работ, диссертаций, рефератов. Так же вы мажете самостоятельно повысить уникальность своей работы для прохождения проверки на плагиат всего за несколько минут.

ЛИЧНЫЙ КАБИНЕТ 

 

Здравствуйте гость!

 

Логин:

Пароль:

 

Запомнить

 

 

Забыли пароль? Регистрация

Повышение уникальности

Предлагаем нашим посетителям воспользоваться бесплатным программным обеспечением «StudentHelp», которое позволит вам всего за несколько минут, выполнить повышение уникальности любого файла в формате MS Word. После такого повышения уникальности, ваша работа легко пройдете проверку в системах антиплагиат вуз, antiplagiat.ru, etxt.ru или advego.ru. Программа «StudentHelp» работает по уникальной технологии и при повышении уникальности не вставляет в текст скрытых символов, и даже если препод скопирует текст в блокнот – не увидит ни каких отличий от текста в Word файле.

Результат поиска


Наименование:


реферат Болезнь Альцгеймера: этиология, патогенез, изменения в организме, подходы к лечению

Информация:

Тип работы: реферат. Добавлен: 04.07.2012. Сдан: 2011. Страниц: 6. Уникальность по antiplagiat.ru: < 30%

Описание (план):


Министерство  здравоохранения РБ

УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов  медицинский университет» 

кафедра патологической физиологии 

Реферат  на тему: 

Болезнь Альцгеймера: этиология, патогенез, изменения в организме, подходы к лечению 
 
 

 Выполнила:                                   студентка 4 курса
                                                           14 группы фармацевтического факультета
                                                         И.А. Глебко
 
 Проверила:                                                       
 
 
 

                                                             
г. Витебск
2011 год

Содержание

 
                   Введение……………………………………………………………3 
    Этиология болезни…………………………………………..3 
    Патогенез. Механизмы генетической предрасположенности…………………………………………………...4
    Биохимия и морфология развития болезни……………………………………………………………………6
    Клинические проявления ………………………………11
    Лечение………………………………………………………12
      Заключение……………………………………………………......15 
      Список  литературы………………………………………………..16 
 

    Введение

 
     К настоящему времени описан ряд нейродегенеративных  заболеваний, для которых характерно постепенно развивающееся разрушение различных структур мозга, вызванное  массовой гибелью нейрональных и / или  глиальных клеток, что сопровождается существенным нарушением всех сторон деятельности ЦНС. Среди таких заболеваний  большого внимания заслуживает болезнь  Альцгеймера (БА).        Заболевание описано еще в 1906 г. гистологом Алоисом Альцгеймером и позднее названо его именем. По данным американских исследователей, в США БА встречается у 2,0-2,5% населения в возрасте до 70 лет, в более старших возрастных группах частота заболевания увеличивается примерно вдвое на каждые пять лет. В нашей стране также отмечается БА у большого числа пожилых людей. Так, по данным Центра психического здоровья РАМН до 4,5-5,0% населения г. Москвы в возрасте 60-65 лет страдают деменцией альйгеймеровского типа. Болезнь поражает лиц всех рас и этнических групп; среди больных чуть больше женщин, чем мужчин, хотя это может быть связано с большей продолжительностью жизни женщин.

1. Этиология болезни

 
     Большинство случаев БА имеют мультифакториальную  природу и являются спорадическими. В то же время многочисленные популяционные  исследования показали, что 25-40% случаев  БА могут быть семейными, т.е. в семье  пробанда имеется, как минимум, еще  один больной с этим заболеванием. Важная роль генетических факторов в  развитии БА подтверждается высокой  конкордантностью по болезни среди  монозиготных близнецов. Анализ большого числа семей с БА позволил установить бимодальное распределение значений возраста дебюта симптомов, причем условной границей между ранними и поздними семейными случаями болезни принято  считать возраст 58 лет.        В ранних случаях семейной БА заболевание обычно наследуется как аутосомно-доминантный признак, связанный с повреждением одного основного гена. Поздние же семейные случаи БА являются гетерогенными; чаще всего в этих случаях имеется полигенно обусловленная предрасположенность к БА, при которой накопление повторных случаев болезни среди родственников связано с действием комплекса генетических и средовых факторов, общих для членов данной семьи. По некоторым оценкам, наследственные моногенные формы составляют в целом около 5-10% случаев БА [2].

2. Патогенез. Механизмы генетической предрасположенности

 
     На  сегодняшний день удалось установить, что БА вызывается мутациями в 4-х  генах, расположенных в хромосомах 1, 14,19 и 21 (табл.1) [1]. Идентифицированы 3 гена, мутации, которых приводят к  развитию наследственных (аутосомно-доминантых) форм БА с ранним началом симптомов. Один из них - ген белка-предшественника  ?-амилоида, локализованный на хромосоме 21q 21 и обозначаемый аббревиатурой АРР (от англ. Amyloid Precursor Protein). Ген состоит из 19 экзонов, причем аминокислотная последовательность ?-амилоида кодируется частью экзонов 16 и 17; данная аминокислотная последовательность расположена в карбоксильной части белка АРР. В норме белок АРР подвергается протеолизу под воздействием ?-, ? - и ?-секретаз; два последних протеолитических пути приводят к высвобождению интактных молекул ?-амилоида, что само по себе не сопровождается развитием болезни.   Все восемь известных патогенных точковых мутаций АРР расположены в 16 и 17 экзонах гена и ведут к нарушению ? - и ?-секретазного процессинга белкового продукта АРР, результатом чего является гиперсекреция пептида ?-амилоида или преимущественная секреция более длинных, склонных к быстрой фибриллярной агрегации форм ?-амилоида. В обоих случаях высвобождаемый пептид приобретает амилоидогенные свойства – процесс, лежащий в основе формирования сенильных бляшек в паренхиме мозга. В целом, мутации в гене АРР представляют большую редкость: во всем мире они выявлены лишь в 20 семьях и, по приблизительным оценкам, обусловливают не более 5% всех случаев семейной БА с ранним началом симптомов.      Два других гена, обусловливающих основную часть случаев ранне-семейной БА и расположенные на хромосомах 14q24.3. и 1q31-42, были клонированы в 1995 году. Эти гены являются высокогомологичными и кодируют родственные мембранные белки – пресенилины (соответственно, пресенилин-1 (РS1) и пресенилин-2 (PS2)). В мозге пресенилины экспрессируются преимущественно в нейронах и локализованы в ЭПР тел нейронов и их дендритов. Предполагается, что одна из функций пресенилинов может быть связана с регуляцией внутриклеточного транспорта мембранных белков, в т. ч. белка-предшественника ?-амилоида. Мутации в генах пресенилинов сопровождаются гиперпродукцией амилоидогенных форм пептида ?-амилоида, формирующих сенильные бляшки. Этот феномен обусловлен, наиболее вероятно, активизацией ?-секретазного протеолиза АРР в условиях "задержки" данного белка в ЭПР.  Другой возможный механизм патогенного эффекта мутантных пресенилинов может заключаться в индуцировании апоптоза вследствие нарушенной регуляции кальциевого гомеостаза в ЭПР и активации свободнорадикальных реакций. В этом случае выявляемое нарушение процессинга АРР в клетках, экспрессирующих мутантные пресенилины, носит вторичный характер по отношению к реализуемому "апоптическому каскаду". В целом, чуть более половины всех семейных случаев БА с ранним началом обусловлены мутациями в генах пресенилинов; при этом основная часть случаев связана с пресенилином-1, тогда как повреждения гена пресенилина-2 встречаются весьма редко (лишь 3 описанных мутации). Следует подчеркнуть, что 70% всех известных мутаций в генах пресенилинов являются уникальными (т.е. каждая из них была выявлена лишь в какой-то одной семье).            Большинство мутаций в генах АРР и пресенилинов характеризуются полной пенетрантностью к концу 6-го десятилетия жизни и неизбежно приводят к манифестации болезни при условии достижения носителем мутации соответствующего возраста. Анализ клинико-генетических корреляций показал отсутствие каких-либо существенных различий между фенотипами отдельных молекулярных форм БА, за исключением возрастных рамок появления первых симптомов болезни. При повреждении гена АРР заболевание манифестирует в возрасте 39-67 лет, несколько более позднее начало болезни наблюдается у больных с мутациями в гене пресенилина-2(50-65 лет), тогда как в случае мутаций в гене пресенилина-1 носит наиболее агрессивный и ранний характер (начало болезни от 24 до 56 лет). Некоторые мутации в гене пресенилина-1 могут в единичных случаях вызывать развитие атипичного фенотипа БА, характеризующегося сочетанием ранней деменцией с нижним спастическим парапарезом.   В значительном числе семей с ранней БА мутации в генах АРР и пресенилинов были исключены, что свидетельствует о дальнейшей генетической гетерогенности ранней формы заболевания.   Классическим примером выраженной генетической ассоциации является значение аполипопротеина Е как важнейшего эндогенного фактора риска в развитии поздней формы БА. Аполипопротеин Е (апоЕ) представляет собой белок с молекулярной массой 34 кДа, кодируемый геном на хромосоме 19q13.2. АпоЕ играет ключевую роль в метаболизме липидов (особенно холестерина), способствуя их перераспределению между клетками различных органов. В 1993 году установлено, что апоЕ является одним из протеинов, специфически связывающихся с ?-амилоидом.     Ген апоЕ имеет 3 основных аллеля (?2, ?3 и ?4), отличающихся единичными нуклеотидными заменами и определяющих существование 3 изоформ белка апоЕ, причем в общей популяции аллель ?3 наиболее распространен. В серии исследований, проведенных в 1993-1996 гг., было установлено, что аллель ?4 гена апоЕ встречается достоверно чаще у больных с поздней формой БА – как семейной (50%), так и спорадической (40%). Более того, риск развития на протяжении жизни БА в зависимости от генотипа апоЕ является доза-зависимым: у гомозиготных носителей аллеля ?4 он является наивысшим и составляет около 90%, у гетерозиготных носителей ?4 он равен 47%, тогда как лишь 20% лиц, не имеющих аллеля ?4, заболевают БА в пожилом возрасте. Доза "неблагоприятного" аллеля ?4 напрямую коррелирует также с интенсивностью формирования амилоидных бляшек в мозге больных с БА [2].  

     Таблица 1. Гены, связанные с болезнью Альцгеймера [1]
    Гены  Проявление  болезни*, тип Белок – продукт  гена Локализация гена
    AD 1 Раннее, наследуемый АРР 21q.21.2
    AD2 Позднее, наследуемый\спорадический АпоЕ 19q.13.2
    AD3 Раннее, наследуемый Пресенилин-1 14q.24.3
    AD4 Раннее, наследуемый Пресенилин-2 1q.24.3
 
     *Раннее  проявление болезни – до 65, позднее  – после 65 лет. 

3. Биохимия и морфология развития болезни

 
     При исследовании мозга умерших пациентов  выявляется атрофия, особенно выраженная в ассоциативных зонах неокортекса, гиппокаипальных и парагиппокаипальных структурах наряду с заметным расширением латеральных желудочков. Наиболее значимым, "маркерным" признаком БА считается наличие многочисленных экстраклеточных амилоидных отложений (сенильные бляшки), располагающихся рядом с дегенерирующими аксонами и дендритами. Более всего сенильных бляшек встречается в коре и лимбических структурах, кроме того, амилоидные отложения наблюдаются в стенках кровеносных сосудов мозга – кортикальных и менингиальных артериях, артериолах, капиллярах и (в меньшей степени) в венах. Амилоидные отложения преимущественно локализуются на аблюминальной мембране этих сосудов. Число поврежденных амилоидными скоплениями сосудов может очень сильно варьировать в разных случаях БА при одинаковой "плотности" сенильных бляшек. Следует отметить, что подобные амилоидные отложения в небольшом количестве и с ограниченным распределением в лимбических структурах встречаются и в мозге пожилых людей, не страдающих БА.   В мозге большинства пациентов, умерших от БА, кроме сенильных бляшек обнаружены интранейрональные цитоплазматические нитчатые структуры – нейрофибриллярные сплетения. Чаще всего они присутствуют в телах тех нейронов, дегенерировавшие аксоны которых находятся в области сенильных бляшек.         Многочисленные нейрофибриллярные сплетения встречаются в нейронах ассоциативной и лимбической областей коры, а также в нейронах субкортикальных ядер. В то же время, подобные сплетения очень редко встречаются в других структурах мозга, которые минимально затронуты при БА, например, в мозжечке [1].        Амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки – характерные, но не специфические признаки БА. Подобные изменения могут быть обнаружены у здоровых людей в процессе старения и при различных других нейродегенеративных болезнях [7].       Благодаря достижениям молекулярных биологов, генетиков, нейрохимиков за последнее десятилетие получен ряд принципиальных данных о биохимических механизмах, связанных с развитием БА. Проведен детальный анализ компонентов амилоидных отложений (сенильных бляшек), столь характерных для этого заболевания (табл.2).  
 

Таблица 2. Химический состав сенильных бляшек при болезни Альцгеймера [1]
    Группы  соединений Вещества, обнаруженные в сенильных бляшках
    Белки ?-амилоидный белок (?-А) Протеогликаны: гепарин-сульфат, кератин-сульфат, дерматан-сульфат. Аполипопротеины: АпоЕ, АпоJ
    Ферменты Кислые протеазы(катепсины  B,D) Ферменты  метаболизма глюкозы: глюкозидаза, гексоамидаза
    Арилсульфатаза
    Кислая  фосфотаза
    Холинэстераза
    Комплемент: C1q, С4, С5
    Ингибиторы  протеаз Ингибитор цистеиновых  протеаз Ингибиторы  сериновых протеаз: антихимотрипсин, антитрипсин, антитромбин
    Вещества, содержащиеся в малых количествах Продукты гликирирования Ионы  металлов: Al2+, Zn2+
 
     Основным  компонентом, входящим в состав сенильных  бляшек, является ?-амилоидный белок, на его долю приходится до 25% сухого веса бляшек.            Присутствие в сенильных бляшках протеогликанов и аполипопротеинов интересно тем, что in vitro установлена их способность существенно ускорять фибриллогенез синтетического ?-амилоида. Обнаружение в сенильных бляшках ионов алюминия послужило основанием для предположения о токсическом действии этого элемента как причине БА. Однако более тщательные исследования, выполненные в последние годы, показали, что проникновение алюминия в мозг и связывание его с нейронами – явление вторичное, вызванное нарушением защитных функций гематоэнцефалического барьера.      Картину патологических изменений, связанных с резким возрастанием внутриклеточной концентрации ионов кальция при БА, дополняют нарушения, вызванные активацией ионами Са2+ калпаина – протеазы, основным субстратом которой служат нейрофибриллярные белки (тубулин, спектрин и др.) заметное повышение активности калпаина – характерный признак БА; при этом происходит разрушение цитоскелета нейронов и формирование нейрофибриллярных сплетений и тяжей [1].    В настоящее время выявлено несколько возможных биохимических механизмов развития данного заболевания, среди них: способность агрегированного ?-А усиливать свободнорадикальные процессы мозге, способность его инициировать процессы апоптоза, повышение эксайтотоксичности возбуждающих аминокислот ?-амилоидом, опосредованное накоплением ?-А резкое нарушение гомеостаза Са2+ в нейронах и др. (сформулировано автором, цитир. по [1]).    Многие специалисты считают, что в патогенезе БА, как и ряда других нейродегенеративных заболеваний, участвуют в той или иной мере все описанные биохимические механизмы. Относительная роль каждого из них определяется индивидуальными особенностями организма и стадией патологического процесса.         Глубокие дегенеративные повреждения многих структур мозга при БА сопровождаются нарушением функционирования почти всех нейромедиаторных систем. При сенильной деменции гораздо сильнее (по сравнению с др. нейродегенеративными заболеваниями) выражено поражение холинергической системы. Установлено, что в мозге больных БА существенно замедлен выброс АХ из везикул в синаптическую щель, а также процесс обратного захвата холина [1].      Последовательность молекулярных событий, приводящих к развитию болезни Альцгеймера:
     Миссенс-мутации  в генах АРР, PS1,PS2
     v
     Измененный  протеолиз АРР
     v
     Увеличенное образование ?-А 42и\или общего ?-А
     v
     Прогрессирующее накопление нерастворимых агрегатов  ?-А 42 в межклеточном пространстве мозга
     v
     Отложение агрегированного ?-А 42 в виде диффузных  бляшек
     (в  соединении с протеогликанами  и др. амилоид-активизирующими субстратами) 
     v
     Агрегация ?-А 42 в диффузные бляшки ?-А 42
     Накопление  определенных белков, ассоциированных  с бляшками
     v
     "Воспалительный  ответ":
     •активация  микроглии и высвобождение цитокинов
     •астроцитоз и выброс белков
     v
     Прогрессирующее разрушение нейритов
     внутри  амилоидных бляшек и в нейропиле
     v
     Нарушение метаболического и ионного гомеостаза
     в нейронах; окислительные повреждения
     v
     Измененная  киназная\фосфотазная
     активность  >гиперфосфорилирование ? >образование PHF
     v
     Распространяющаяся  нерональная \нейритная дисфункция и 
     гибель  клеток гиппокампа и коры мозга с 
     прогрессирующим дефицитом нейротрансмиттеров
     v
     деменция
     Определенные  успехи сделаны при поисках веществ, замедляющих агрегацию секретированного ?-А в фибриллярную цитотоксическую  форму. Поиски подобных веществ весьма перспективны, т.к их взаимодействие с ?-А-ансамблями в экстраклеточном  пространстве мозга поможет избежать вмешательства в метаболизм и  функции растворимого фрагмента  АРР [1].

4. Клинические проявления

 
     Заболевание характеризуется прогрессирующим  ослабоумливающим процессом, центральное  место, в развитии которого занимают нарушения памяти, являющиеся наиболее ранним и типичным проявлением болезни. Спустя несколько лет от начала болезни  закономерно присоединяются расстройства праксиса, речи, счета, письма, ориентировки и узнавания, у больных могут  отмечаться острые психотические эпизоды, эпилептические припадки, разнообразные  экстрапирамидные симптомы. В конечном счете, развивается глубокая тотальная  деменция с распадом личности, тотальная  афазия, общее физическое истощение. Средняя продолжительность заболевания  составляет около 10 лет [2,3].      Наблюдается ослабление, прежде всего краткосрочной памяти, вплоть до потери способности ориентироваться в простейших бытовых ситуациях; расстройства эмоциональной сферы, когнитивных и двигательных функций. БА, постепенно прогрессируя, превращает еще достаточно крепких физически пожилых людей в беспомощных инвалидов, неспособных обслуживать себя и
и т.д.................


Перейти к полному тексту работы


Скачать работу с онлайн повышением уникальности до 90% по antiplagiat.ru, etxt.ru или advego.ru


Смотреть полный текст работы бесплатно


Смотреть похожие работы


* Примечание. Уникальность работы указана на дату публикации, текущее значение может отличаться от указанного.