На бирже курсовых и дипломных проектов можно найти образцы готовых работ или получить помощь в написании уникальных курсовых работ, дипломов, лабораторных работ, контрольных работ, диссертаций, рефератов. Так же вы мажете самостоятельно повысить уникальность своей работы для прохождения проверки на плагиат всего за несколько минут.

ЛИЧНЫЙ КАБИНЕТ 

 

Здравствуйте гость!

 

Логин:

Пароль:

 

Запомнить

 

 

Забыли пароль? Регистрация

Повышение уникальности

Предлагаем нашим посетителям воспользоваться бесплатным программным обеспечением «StudentHelp», которое позволит вам всего за несколько минут, выполнить повышение уникальности любого файла в формате MS Word. После такого повышения уникальности, ваша работа легко пройдете проверку в системах антиплагиат вуз, antiplagiat.ru, etxt.ru или advego.ru. Программа «StudentHelp» работает по уникальной технологии и при повышении уникальности не вставляет в текст скрытых символов, и даже если препод скопирует текст в блокнот – не увидит ни каких отличий от текста в Word файле.

Результат поиска


Наименование:


реферат Антиагрегантн лкарськ засоби. Тиклопдин та Клопдогрель. Фармакокнетика, фармакодинамка, принципи застосування

Информация:

Тип работы: реферат. Добавлен: 16.08.2012. Сдан: 2011. Страниц: 12. Уникальность по antiplagiat.ru: < 30%

Описание (план):


Міністерство  охорони здоров’я України
Вінницький  національний медичний університет  ім.М.І.Пирогова                                                                       Кафедра фармації 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

РЕФЕРАТ
З фармакології
Антиагрегантні  лікарські  засоби. Тиклопідин та Клопідогрель. Фармакокінетика, фармакодинаміка, принципи застосування 
 

                                              
 
 
 
 

                                                                 Виконала:
                                                                            Провізор-інтерн
Ленкевич  Марія Михайлівна 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Вінниця 2011 

ЗМІСТ 

 
    ВСТУП
    АТЕРОТРОМБОЗ. КЛАСИФІКАЦІЯ АНТИАГРЕГАНТІВ
    ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ТІЄНОПІРІДИНІВ З АСПІРИНОМ
    ФАРМАКОДИНАМІКА
    ФАРМАКОКІНЕТИКА
    ІНСТРУКЦІЇ ПО ЗАСТОСУВАННЮ
    ВИСНОВОК
    СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    ВСТУП
 
  Звертаючись до історичних аспектів підходу до лікування в кардіології, слід зазначити, що на початку розвитку кардіотерапії лікували симптоми хвороби, що дозволяло досягти швидкого результату, але прогноз залишався невизначеним. На наступному історичному етапі метою лікування був вплив на прогноз, тобто — збільшення тривалості і якості життя, а також протекція органів-мішеней. На доказовість при призначенні тієї чи іншої терапії стали звертати увагу зовсім нещодавно. Спочатку це були докази безпечності лікування на рівні багатоцентрових подвійних сліпих і рандомізованих досліджень. В подальшому з’явилися докази ефективності лікування.     Завершальним був етап отримання доказів прогностичної ефективності, тобто за “жорсткими” кінцевими точками — зниження смертності і захист органів-мішеней (мозок, серце, нирки), що є важливим при захворюваннях системи кровообігу — основної причини смертності в світі. В чому криється небезпека терапії за відсутності доказів її ефективності? В ряді досліджень (CAST, PHOREA, HERS, АLLHAT та ін.) призначені препарати зменшували симптоми захворювання (порушення ритму серця, нормалізація гормонального фону, зниження тиску), але збільшували смертність, серцеву недостатність тощо. Тому в повсякденній клінічній практиці слід надати перевагу тільки добре вивченим препаратам, тобто з доведеними ефектами по кінцевих точках. Іншими словами, слід впроваджувати в повсякденну практику принципи доказової медицини. Які ж існують види доказів? Принципово їх два: TRIAL (багатоцентрове рандомізоване контрольоване дослідження) і МЕТА-аналіз (об’єднання баз даних декількох досліджень і аналіз цієї об’єднаної бази). Обидва методи мають рівні права на існування. Ефективність і безпека лікування залежить від якості препаратів. Як відомо, препарати представляються оригінальними формами (брендами) та їх копіями-генериками. Оcтаннім часом на фармацевтичному ринку України спостерігається неухильний ріст генериків як зарубіжного, так і вітчизняного виробництва. Враховуючи рівень доходів населення, не секрет, що часто фармакоекономічні параметри є вирішальними при виборі лікування більшості хворих. Ціна — важливий показник прихильності у використанні ліків для більшості населення світу (і України зокрема). Генерики, як правило, значно дешевші оригінальних препаратів (відсутність витрат на розробку і випробовування молекули).
  Аналіз чистоти 18 аналогів оригінального препарату клопідогрель (Плавікс), клінічна ефективність тривалої профілактики атеротромботичних ускладнень якого була доведена на 30 000 хворих, продемонстрував високий вміст домішок, що нерідко проявлялося згубним токсичним впливом на функцію нервової системи, втратою рівноваги і конвульсіями. У понад 60 % копій майже в 4 рази збільшувалися продукти гідролізу чи R-енантіомера . Зазвичай генеричні препарати порівнюють з оригінальними в дослідженнях з біодоступності і біоеквівалентності. Так, більшість копій клопідогрелю за своєю якістю не були еквівалентними оригінальному лікарському препарату. В 2001 році дві компанії USV (Mumbai, Індія) і Torrent Pharmaceuticals Ltd (Ahmadabad, Індія) випустили копії клопідогрелю на ринок Індії під торговими назвами “Клопігрел” і “Деплатт”, але ці препарати містили неприпустимо високий рівень домішок (до 6,5 %). Результати фармакотоксикологічних ефектів були опубліковані бельгійськими вченими в “Журналі фармацевтичних і біологічних аналізів” у 2004 році.
  Біоеквівалентність оригінального препарату і генерика — актуальна проблема не лише фармацевтичних фірм, а і практичної охорони здоров’я і медикаментозного забезпечення.
        АТЕРОТРОМБОЗ. КЛАСИФІКАЦІЯ АНТИАГРЕГАНТІВ
 
  Зміна реологічних властивостей крові, в тому числі підвищення агрегаційної активності тромбоцитів і внутрішньосудинного тромбоутворення, є важливим патогенетичним механізмом розвитку і прогресування порушень коронарного і мозкового кровообігу. Щорічно в світі реєструється понад 32 млн атеротромбічних ускладнень, таких як ішемічна хвороба серця (ІХС), інсульт та ін. Згідно з даними літератури атеротромбоз викликає зменшення очікуваної тривалості життя у людей старше 60 років приблизно на 8-12 років . 
  Термін «атеротромбоз» з'явився в 1984 р. Це генералізоване захворювання, яке характеризується руйнуванням і відривом атеросклеротичних бляшок, що призводить до активації тромбоцитів і формування тромбу. 
  Прогресуюче тромбування коронарних артерій грає істотну роль в розвитку таких проявів ІХС, як нестабільна стенокардія та інфаркт міокарда. 
  Оклюзивний тромбоз, що призводить до потрапляння тромбів в сонну артерію, викликає порушення мозкового кровообігу, в тому числі інсульт головного мозку. 
  Поряд з локальним тромбозом судин у хворих з серцево-судинною патологією дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові є одним з найважливіших факторів центральної та периферичної гемодинаміки, виникнення аритмій і цілого ряду інших патологічних процесів, що визначають тяжкість і результат захворювання. Можливість виникнення фатальних ішемічних порушень ритму серця, пов'язаних з розвитком оклюзивного тромбозу коронарної артерії, - один з основних механізмів раптової коронарної смерті. 
  Як відомо, процес тромбоутворення регулюється в основному на двох рівнях: придушення метаболізму простагландинів і придушення АДФ-індукуючої агрегації тромбоцитів. Тромбоцити можна розглядати в якості ключової мішені для спрямованого терапевтичного впливу. Вони першими відповідають на ендотеліальні пошкодження. Як було зазначено в одному з недавніх досліджень, адгезія тромбоцитів до ушкоджених ділянок ендотелію судин спостерігається раніше, ніж ці ділянки виявляються. 
  Найбільш перспективними засобами, з позиції доказової медицини, є антиагреганти.                          Антиагрегантними властивостями володіють такі групи препаратів: 
• інгібітори циклооксигенази - нестероїдні протизапальні засоби (ацетилсаліцилова кислота, індометацин, сульфінпіразон, напроксен і ін); 
інгібітори фосфодіестерази цАМФ та аденілатциклази (дипіридамол, пентоксифілін); 
селективні інгібітори тромбоксансинтетази (похідні імідазолу); 
стимулятори синтезу простацикліну (похідні піразоліна, кумарину і нікотинової кислоти); 
простаноїди (простациклін, в тому числі синтетичні аналоги, простагландини E2 і D2); 
• інгібітори зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами тромбоцитів (кло-підогрель, тиклопідин). 
  Враховуючи значення тромбоцитів для первинного та коагуляційного гемостазу, особлива увага приділяється препаратам, здатним впливати на їх активність. В даний час відомо близько 20 антитромбоцитарних засобів, які можуть шляхом впливу на різні ланки блокувати агрегацію тромбоцитів, тим самим припиняючи тромбоутворення вже на початковому етапі. Проте широке клінічне застосування як антиагрегантів, ефективність яких доведена великомасштабними плацебо-контрольованими дослідженнями, отримали такі лікарські засоби: ацетилсаліцилова кислота (аспірин), тиклопідин та клопідогрель.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

    ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ТІЄНОПІРІДИНІВ З АСПІРИНОМ
 
  Аспірин (ацетилсаліцилова кислота) - один з найбільш поширених засобів профілактики ІХС, який був визнаний «золотим стандартом» антиагрегантної терапії. Механізм дії аспірину пов'язаний з блокуванням циклооксигенази тромбоцитів, внаслідок чого порушується синтез індукторів їх агрегації (простагландинів G2, Н2 і тромбоксану А2) з арахідонової кислоти. 
Хоча антиагрегантна дія аспірину розвивається швидко і відрізняється тривалістю, він блокує тільки один механізм агрегації тромбоцитів. Однак до фізіологічно значущих індукторів агрегації відносяться також АДФ, тромбін, серотонін, колаген. Найважливішим з них є АДФ. Недоліками аспірину, обмежують його застосування як антиагреганта, є також низька ефективність при високих концентраціях адреналіну в плазмі, можливість розвитку толерантності, а також негативна дія на шлунково-кишковий тракт: ризик кровотеч і виразкоутворення. Аспірин протипоказаний при виразковій хворобі, бронхіальній астмі, важких захворюваннях нирок. Відомо, що він здатний знижувати ефективність деяких сечогінних та антигіпертензивних препаратів, зокрема, інгібіторів АПФ. До того ж йому притаманна досить широка варіабельність індивідуальних відповідей, що ускладнює підбір індивідуальної дози. Тому все більш пильну увагу фахівців привертають похідні тіенопірідина: тиклопідин і його більш сучасний аналог - клопідогрель , селективно і необоротно інгібуючі АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів. 
На відміну від аспірину, тіенопірідини зменшують АДФ-обумовлену секрецію адгезивних білків (фібриногену, Р-селектину та ін) з ?-гранул. Крім того, в динаміці лікування відбувається зменшення АДФ-залежної секреції щільних гранул, що призводить до зменшення вивільнення серотоніну і власне АДФ.                       

Тиклопідин є похідним тіенопірідіна. За хімічною структурою і за механізмом антитромботичної дії він відрізняється від інших антиагрегантів. Припускають, що його фармакологічний ефект пов'язаний з блокадою активації рецепторів ІІb / IIIa тромбоцитів, індукованої АДФ. Тиклопідин необоротно інгібує функцію тромбоцитів, але не робить впливу на циклооксигеназу і цАМФ. Антиагреганти ефект тиклопідину зазвичай проявляється через 24 - 48 год після прийому всередину і досягає максимуму через 5-7 днів. Значна антиагрегантна активність зберігається через 72 годин після відміни препарату, а індукована АДФ агрегація тромбоцитів повертається до вихідних значень через 4-8 днів після відміни препарату.
Дані контрольованих досліджень свідчать, що тиклопідин - ефективний препарат для вторинної профілактики у хворих з серцево-судинною патологією та порушеннями мозкового кровообігу. Його профілактична ефективність у  хворих, які перенесли порушення  мозкового кровообігу трохи вище, ніж ефективність аспірину. Однак  він практично неефективний у  випадках використання при лікуванні  гострого інфаркту міокарда чи нестабільної стенокардії. Його основний недолік - тривалий час між початком прийому і  досягненням стійкого ефекту, а також  серйозні побічні ефекти: розлади  шлунково-кишкового тракту (20% хворих), алергічні реакції, геморагії (5%), лейкопенія (1%), патологічні реакції з боку печінки, тромбоцитопенія , апластична анемія. У зв'язку з побічною дією і більш високою вартістю в  порівнянні з аспірином, тиклопідин є антиагрегантом другого ряду і призначається за наявності протипоказань до застосування аспірину. 
Серед сучасних антитромбоцитарних засобів все більшу увагу привертає Клопідогрель (плавікс), що поєднує високу ефективність і безпеку при тривалому застосуванні, розроблений компанією Санофі-Сінтелабо (Франція) і дозволений до продажу в США в 1997 р., а в ЄС - в 1998 р.

В експериментальних  дослідженнях на тваринах максимальне  інгібування АДФ-індукованої агрегації  тромбоцитів спостерігається через 4 години після внутрішньошлункового або внутрішньовенного введення клопідогрелю. Препарат має дозозалежну  дію. При цьому збільшення дози клопідогрелю посилює його антиагрегантний ефект  не тільки щодо АДФ-залежної агрегації  тромбоцитів, а й агрегації, викликаної тромбіном і колагеном. 
Вивчення антиагрегантної дії клопідогрелю привело до створення двуцентровой моделі АДФ-залежної агрегації тромбоцитів. Відповідно до цієї моделі, початкова тромбоцитарна реакція пов'язана з активацією ліганд-оперованого іонного каналу, а подальша агрегація тромбоцитів залежить від Р21-класу пуринергічних  рецепторів. Патофізіологічний шлях запуску Р21-рецепторів обумовлює активацію аденілатціклазного шляху. Саме ці зміни необхідні для повної активації GP IIb / IIIa і освіти досить великих стабільних тромбоцитарних агрегантів, в той час як початкова (незначна) активація GP IIb / IIIa і оборотна агрегація обумовлені прямою  взаємодією АДФ з іонним каналом. Зазначена модель активації тромбоцитів пояснює результати, отримані при дослідженні клопідогрелю: препарат не повністю блокував зв'язування фібриногену з GP IIb / IIIa, що призводило до значного послаблення агрегації, але не до її відсутності. Можливо, саме з цим пов'язано зниження ризику геморагічних ускладнень при терапії клопідогрелем в порівнянні з іншими препаратами антиагрегантної дії.

Клопідогрель не викликає канцерогенної дії та не має мутагенних, тератогенних властивостей. Проте в даний час препарат не призначають вагітним жінкам і годуючим матерям. 
Клопідогрель являється проліками. Він добре всмоктується після прийому всередину (більше 50%) і активується після першого проходження через печінку. В результаті обмінних реакцій утворюється кілька метаболітів. Окислювальний етап регулюється в першу чергу ізоферментами цитохрому Р450 - 2В6 і 3А4 та меншою мірою - 1А1, 1А2 і 2С19. Основний метаболіт клопідогрелю - карбоксильне похідне - не має фармакологічної активності. Активний метаболіт - тіольне похідне - утворюється шляхом окислення клопідогрелю в 2-оксоклопідогрель і подальшого гідролізу. Активний тіольний метаболіт швидко та необоротно зв'язується з тромбоцитарними рецепторами, в плазмі крові він не виявляється. 
Після однократного і повторного прийому клопідогрелю всередину, міченого 14С, у добровольців період напіввиведення головного циркулюючого метаболіту становить 8 годин. Концентрації препарату в плазмі крові при прийомі в дозі 75 мг на добу нижчі у пацієнтів з важкими захворюваннями нирок (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл / хв) порівняно з пацієнтами із захворюваннями нирок середньої тяжкості (кліренс креатиніну від 30 до 60 мл / хв) та здоровими людьми. При цьому хоча інгібуючий ефект на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів у таких пацієнтів знижений на 25% в порівнянні з ефектом у здорових осіб, час кровотечі подовжується в такій же мірі, як і у здорових.

При захворюваннях  печінки, у тому числі при цирозі, концентрація клопідогрелю в крові  збільшується в кілька разів, проте  рівень основного циркулюючого метаболіту, дія на АДФ-індуковану агрегацію  тромбоцитів і тривалість кровотечі  залишаються на рівні пацієнтів, які не страждають цією патологією. 
Біодоступність  клопідогрелю не знижується в залежності від часу прийому їжі. 
Ефективність клопідогрелю  в поєднанні з аспірином або як альтернативного лікарського засобу доведена в лікуванні та вторинної профілактики гострих коронарних синдромів, при проведенні процедур реваскуляризації, а також при атеросклеротичних ураженнях різних відділів судинного русла. 
В даний час клопідогрель  застосовується для профілактики різних ішемічних порушень: інфаркту міокарда, ішемічного інсульту, раптової коронарної смерті у хворих з атеросклерозом, особливо у хворих, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда чи інсульт або мають виражене ураження периферичних артерій. Також він застосовується у хворих з гострим коронарним синдромом, у тому числі у хворих, що підлягають консервативної терапії, або потребують підшкірного втручання на коронарних судинах або шунтування коронарних судин.

Антиагрегантна дія спостерігається вже після прийому першої дози клопідогрелю, а ускладнення з боку органів кровотворення виникають вкрай рідко. Антиагрегантний ефект розвивається через 3 години після прийому першої дози клопідогрелю і спостерігається протягом 48 год . Повторне призначення в дозі 75 мг / добу призводить до значного гальмування агрегації тромбоцитів, спричиненої АДФ. Надалі інгібуючий ефект препарату прогресивно посилюється і досягає максимуму до 3-5 діб від початку прийому. До вихідного рівня агрегація тромбоцитів і час кровотечі повертаються в середньому через 5 днів після припинення лікування. За часом настання ефекту клопідогрель перевершує тиклопідин, у якого стійкий ефект досягається лише через 7 діб застосування. 
У рандомізованому дослідженні, проведеному в 384 клінічних центрах у 16 ??країнах, встановлено, що частота розвитку повторного ішемічного інсульту, інфаркту міокарда і смерті від судинних захворювань (основного критерію оцінки) склала в хворих, що приймали клопідогрель по 75 мг / добу (n = 9599) , 9,8%, при застосуванні аспірину по 325 мг / добу (n = 9586) -10,7%. За додатковими показниками (в поєднанні з основним критерієм оцінки) - ампутація, смертність від судинних захворювань, сумарний показник частоти розвитку будь-яких інсультів, інфаркту міокарда та загальної смертності - статистично значущих відмінностей між препаратами виявлено не було. 
  Клопідогрель не тільки нормалізує агрегаційну активність тромбоцитів, а й стабілізує внутрішньосудинний гемостаз. Порушення останнього відіграє важливу роль у розвитку синдрому минущої ішемії у хворих на ІХС старечого віку. Клопідогрель покращує функціональний стан ендотелію, зменшує в'язкість крові та агрегацію еритроцитів. Ці ефекти не пов'язані безпосередньо з механізмом дії препарату і можуть пояснюватися його опосередкованим впливом. Так, зниження агрегаційної здатності еритроцитів може бути обумовлено порушенням зв'язування еритроцитів з фібриногеном, кількість якого внаслідок стабілізації тромбоцитарного гемостазу знижується. Поліпшення функції ендотелію може бути наслідком зменшення шкідливого впливу еритроцитів і тромбоцитів на ендотелій (внаслідок зменшення їх контактної взаємодії). Можливі й інші механізми впливу клопідогрелю на функцію ендотелію та реологію крові. 
Клопідогрель є гарною альтернативою аспірину при непереносимості або недостатньої ефективності останнього. Результати досліджень CURE1 і CAPRIE2 (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) продемонстрували перевагу застосування клопідогрелю у хворих з усіма категоріями ризику. Він значно більш ефективний при ураженні різних судинних басейнів і після множинних ішемічних подій.

  На сьогодні клопідогрель - найбільш ефективний засіб вторинної профілактики тромбозів. Спираючись на дані досліджень CFPRIE, в 1997 році FDA схвалило застосування клопідогрелю (на відміну від аспірину і тиклопідину) як засіб вторинної профілактики у пацієнтів з атеросклеротичними захворюваннями. 
Аналіз проведених клінічних досліджень показав, що застосування клопідогрелю у пацієнтів із серцево-судинною патологією для профілактики комбінованого ризику ішемічного інсульту, гострого інфаркту міокарда і судинної смерті краще, ніж використання аспірину. Однак, як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з ризиком посиленої кровотечі (травма, хірургічне втручання, одночасне застосування з НПЗЗ) у зв'язку зі збільшенням ризику шлунково-кишкових кровотеч. Клопідогрель протипоказаний хворим з активною кровотечею, обумовленою іншими захворюваннями (пептична виразка, внутрішньочерепний крововилив). 
Найбільш часті побічні ефекти клопідогрелю - свербіж, пронос, шкірні висипання. Дуже рідко - внутрішньочерепний крововилив (у 0,4% пацієнтів) і важка нейтропенія (у 0,05%). Є дані про розвиток тромбоцитопенічної пурпури у хворих, що приймали клопідогрель (з частотою близько 4 випадків на 1 млн пацієнтів). Зазначимо, що частота виникнення зазначених побічних ефектів при застосуванні клопідогрелю нижче, ніж при застосуванні тиклопідину. У пацієнтів, що приймають клопідогрель рідше, ніж при застосуванні аспірину, спостерігаються кровотечі ШКТ . Однак, незважаючи на невелике число випадків побічної дії, необхідно моніторувати показники крові для своєчасного виявлення ускладнень. 
У зв'язку з тим, що у хворих (особливо літніх людей) зустрічаються порушення кількох типів агрегації, може бути недостатньо ефективною монотерапія. Тому доцільне застосування комбінування препаратів з різними механізмами дії. Великі надії в даний час зв'язуються з поєднаним застосуванням тіенопірідинів і аспірину. Відмінності у механізмах антиагрегантної дії цих препаратів дозволяють розраховувати, що в комбінації вони здатні забезпечити кращу профілактику атеротромбічних ускладнень при атеросклерозі. Великомасштабне дослідження CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) показало, що поєднане застосування клопідогрелю і аспірину на тлі базисної терапії у хворих з гострим коронарним синдромом (без підвищення сегмента ST) в групах низького, середнього та високого ризику володіє більш вираженою (в середньому на 20%) кардіопротекторною дією, ніж монотерапія аспірином. Це обумовлено відмінностями в механізмах антитромбоцитарної дії препаратів. Доцільною є також комбінація клопідогрелю з дипіридамолом.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

        ФАРМАКОДИНАМІКА
 
Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами на поверхні тромбоцитів та наступну активацію комплексу  GPIIb/IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Біо трансформація клопідогрелю необхідна для утворення активного інгібітора агрегації тромбоцитів. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель необоротно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що увійшли у взаємодію з клопідогрелем, пошкоджуються до кінця їхнього життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.
З першого дня  застосування у повторних добових  дозах 75 мг виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 % до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування. 

Тиклопідин  є антиагрегантним засобом із своєрідним фармакологічним профілем (механізмом дії). Тиклопідин має антагоністичну дію ефекту аденозиндифосфату (АДФ), гальмує агрегацію та адгезію тромбоцитів, яка викликана АДФ, також іншими факторами (арахідоновою кислотою, колагеном, тромбіном, фактором активації тромбоцитів), викликає посилення дезагрегації тромбоцитів.
Ефект гальмування  агрегації тромбоцитів можна  спостерігати вже через 2 дні після  прийому препарату в дозі 250 мг 2 рази надобу. При продовженні лікування  у тій же дозі на 5 – 8 день спостерігається  максимум антиагрегантної дії.
Тиклопідин знижує рівень фібриногену та в’язкість крові у пацієнтів з хронічними облітеруючими захворюваннями артерій нижніх кінцівок; нормалізує адгезивність тромбоцитів, здатність еритроцитів до деформування та вивільнення бета-тромбоглобуліну у хворих на цукровий діабет.
Після завершення прийому препарату терапевтичний  ефект триває ще не менше тижня. У  терапевтичних дозах, що використовуються, тиклопідин не викликає ніяких інших  фармакологічних ефектів, крім антиагрегантної дії.
Механізм дії  остаточно не визначений. Вважають, що препарат взаємодіє з глікопротеїдом IIв/IIIa шляхом пригнічення зв’язування фібриногену з активованими тромбоцитами. Препарат не впливає на метаболізм простаноїдів. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

        ФАРМАКОКІНЕТИКА
 
  Після перорального прийому дози 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується. Однак концентрація основної сполуки в плазмі крові дуже низька та через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання (0,00025 мг/л). Абсорбція становить, принаймні, 50 %, виходячи з рівня метаболітів клопідогрелю, що виводяться із сечею.  
Клопідогрель  швидко метаболізується в печінці. Його основний метаболіт (похідне карбонової кислоти) є неактивним і становить 85 % циркулюючої в плазмі крові  сполуки. Максимальна концентрація даного метаболіту в плазмі (приблизно 3 мг/л після застосування повторних  пероральних доз 75 мг) досягається  майже через годину після прийому.
Клопідогрель  є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт (тіолове похідне) утворюється шляхом окиснення клопідогрелю у 2-оксо-клопідогрель з подальшим  гідролізом. Окиснювальна реакція регулюється  переважно ізоферментами цитохрому  Р 450 ? 2В 6 і 3А 4 та меншою мірою – 1А 1, 1А 2 і 2С 19. Активний тіоловий метаболіт,   який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами тромбоцитів, пригнічуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт у плазмі крові не виявляється.
Кінетика основного  циркулюючого метаболіту лінійна (підвищення концентрації в плазмі   пропорційне дозі) у межах доз від 50 до 150 мг клопідогрелю.
Клопідогрель  та основний циркулюючий метаболіт  оборотно зв’язуються з білками    плазми in vitro (98 % і 94 % відповідно). Зв’язування не насичується in vitro в широкому діапазоні концентрацій.
Після застосування пероральної дози клопідогрелю з  позначкою 14С приблизно 50 % виділяється із сечею та майже 46 % ? з калом протягом 120 годин після прийому. Період напіввиведення головного циркулюючого метаболіту становить 8 годин після одноразового і повторного прийому.
Концентрації  основного циркулюючого метаболіту в плазмі крові при застосуванні 75 мг клопідогрелю на добу були нижчі  у пацієнтів з тяжкими захворюваннями нирок (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл/хв) порівняно з особами із захворюванням нирок середньої тяжкості (кліренс креатиніну від 30 до 60 мл/хв) і з рівнями, що спостерігалися в інших дослідженнях у здорових добровольців. Хоча пригнічення   АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (на 25 %), ніж у здорових добровольців, подовження тривалості кровотечі було таким самим, як у здорових добровольців, які приймали 75 мг клопідогрелю на добу. Крім того, клінічна переносимість була доброю в усіх пацієнтів.
  Фармакокінетика і фармакодинаміка клопідогрелю визначалися під час досліджень з одноразовими та повторними дозами із залученням як здорових добровольців, так і хворих на цироз (за шкалою Child-Pugh, клас А або В). Застосування добових доз 75 мг клопідогрелю протягом 10 днів було безпечним і добре переносилося. Максимальна концентрація клопідогрелю як при одноразовій дозі, так і в стані рівноваги була у багато разів вищою у хворих на цироз, ніж у здорових осіб. Однак рівні головного циркулюючого метаболіту в плазмі крові, а також дія клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів і тривалість кровотеч були порівнянними в обох цих групах. 

Після одноразового внутрішнього прийому терапевтичної  дози тиклопідину спостерігається швидке і майже повне всмоктування препарату. Максимальна концентрація досягається через 2 години. Максимальна біодоступність препарату спостерігається при його прийомі після їжі. Сталий рівень концентрації у плазмі досягається через 7 – 10 днів щоденного прийому тиклопідину в дозі 250 мг 2 рази на добу. Ефект гальмування агрегації не залежить від його рівня в плазмі. Тиклопідин зворотно (на 98 %) зв’язується з білками плазми, переважно сироватковим альбуміном і   ліпопротеїном.
  Тиклопідин швидко метаболізується в організмі з утворенням одного активного метаболіту. Виводиться переважно з сечею (50 – 60%) і жовчю (23 – 30 %). Період напіввиведення тиклопідину коливається у межах 30 – 50 годин. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

        ІНСТРУКЦІЇ  ПО ЗАСТОСУВАННЮ
КЛОПІДОГРЕЛЬ
(CLOPIDOGREL)
Склад:
діюча речовина: clopidogrel;
1 таблетка містить  клопідогрелю бісульфату в перерахуванні  на клопідогрель 75 мг;
допоміжні речовини:   лактози   моногідрат,   крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна (Е 460), полі етиленгліколь 1500 (макрогол) (Е 1521), натрію кроскармелоза, кальцію стеарат, м етилцелюлоза-16 (Е 461), титану діоксид (Е 171). 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.  

Фармакотерапевтична група.
Антитромботичні засоби. Антиагреганти. Код АТС B01A C04. 

Показання. Профілактика проявів атеротромбозу:
– у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування – від кількох  днів до 35 днів після виникнення), ішемічний  інсульт (початок лікування –  від 7 днів до 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій  або атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
и т.д.................


Перейти к полному тексту работы


Скачать работу с онлайн повышением уникальности до 90% по antiplagiat.ru, etxt.ru или advego.ru


Смотреть полный текст работы бесплатно


Смотреть похожие работы


* Примечание. Уникальность работы указана на дату публикации, текущее значение может отличаться от указанного.