На бирже курсовых и дипломных проектов можно найти образцы готовых работ или получить помощь в написании уникальных курсовых работ, дипломов, лабораторных работ, контрольных работ, диссертаций, рефератов. Так же вы мажете самостоятельно повысить уникальность своей работы для прохождения проверки на плагиат всего за несколько минут.

ЛИЧНЫЙ КАБИНЕТ 

 

Здравствуйте гость!

 

Логин:

Пароль:

 

Запомнить

 

 

Забыли пароль? Регистрация

Повышение уникальности

Предлагаем нашим посетителям воспользоваться бесплатным программным обеспечением «StudentHelp», которое позволит вам всего за несколько минут, выполнить повышение уникальности любого файла в формате MS Word. После такого повышения уникальности, ваша работа легко пройдете проверку в системах антиплагиат вуз, antiplagiat.ru, etxt.ru или advego.ru. Программа «StudentHelp» работает по уникальной технологии и при повышении уникальности не вставляет в текст скрытых символов, и даже если препод скопирует текст в блокнот – не увидит ни каких отличий от текста в Word файле.

Результат поиска


Наименование:


курсовая работа Анализ номенклатуры пролонгированных лекарственных форм по фармацевтической технологии готовых лекарственных средств

Информация:

Тип работы: курсовая работа. Добавлен: 30.09.2012. Сдан: 2011. Страниц: 10. Уникальность по antiplagiat.ru: < 30%

Описание (план):


     ГОУ ВПО «Воронежский государственный  университет» 
 

     Фармацевтический  факультет 
 

     Кафедра фармацевтической химии и фармацевтической технологии 
 

     Курсовая  работа 

     Анализ  номенклатуры пролонгированных лекарственных форм 

     по фармацевтической технологии готовых лекарственных средств 
 
 

               Исполнитель: студент 5 курса 502 группы
                                       _____________Мирошникова Е.Ю. 
           

               Руководитель: ассистент кафедры ФХиФТ
                                       _____________ Провоторова С.И.
               Оценка:__________________________________ 
           
           
           
           
           

     Воронеж 2010
     Содержание:
     Введение……………………………………………………………………….4
1. Общая характеристика пролонгированных лекарственных форм………...5
2. Требования, предъявляемые к пролонгированным ЛФ…………………….6
3. Классификация пролонгированных лекарственных форм…………………6
     3.1. Лекарственные формы депо……………………………...……………...7
     3.2. Лекарственные формы ретард……………………………………...……9
     3.2.1. Вспомогательные вещества для  получения матриц………………...12
     3.3. Лекарственные формы с периодическим (многократным, прерывистым) высвобождением…………………………………………………13
     3.4. Лекарственные формы с непрерывным  (длительным) высвобождением……………………………………………………………………14
     3.5. Лекарственные формы с отсроченным  высвобождением……………15
     3.6. Рапид……………………………………………………………………..15
     3.7. Лекарственные формы с продленным действием………………….....16
     3.8. Лекарственные формы с повторным действием……………...………16
     3.9. Лекарственные формы с поддерживающим действием………...……17
     3.10. Лекарственные формы иммобилизированные…………………..…..17
     3.11. Ферменты иммобилизированные……………………………………..18
     3.12. Системы твердые дисперсные (ТДС,  твердые дисперсии, соединения-включения)……………………………………………………………19
     3.13. Системы терапевтические…………………………………………….20
4. Частная технология таблетированных ЛС пролонгированного действия…...23
       4.1. Технология получения таблеток гликлазида с модифицированным высвобождением 30 мг……………………………………………………………..23
     4.2. Технология получения таблеток индапамида с модифицированным высвобождением……………………………………………………………………24
     4.3. Технология получения таблеток карбамазепина с модифицированным высвобождением 200 мг……………………………………………………………25
     4.4. Технология получения таблеток диклофенака натрия 100 мг с модифицированым высвобождением……………………………………………..26
5. Анализ номенклатуры пролонгированных лекарственных форм……………27
      Заключение…………………………………………………………………...29
      Список  литературы…………………………………………………………..30 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

     Введение 

     В настоящее время большую актуальность приобретает вопрос создания пролонгированных лекарственных форм, способных обеспечить длительное действие лекарственного средства с одновременным снижением его  суточной дозы. Препараты этого типа обеспечивают поддержание в крови  постоянной концентрации действующего вещества без пиковых колебаний.
     Пролонгированные лекарственные формы позволяют снизить кратность назначения лекарства, а, следовательно, уменьшить частоту развития и выраженность возможных нежелательных реакций лекарственных средств. Сокращение кратности приемов лекарственных препаратов создает определенные удобства как для медицинского персонала в клиниках, так и для тех пациентов, которые осуществляют лечение амбулаторно, значительно повышая их комплаентность, которая очень важна, особенно при использовании лекарственных препаратов для лечения хронических заболеваний.
     Целью данной работы является исследование номенклатуры пролонгированных лекарственных форм.
     Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи: дать общую характеристику пролонгированным лекарственным формам, определить требования, предъявляемые к ним, рассмотреть классификацию пролонгированных лекарственных средств и проанализировать их по критериям: лекарственная форма, страна-производитель, фирма-производитель, фармако-терапевтическая группа. 
 
 
 
 

     
    Общая характеристика пролонгированных лекарственных  форм
 
     Лекарственные формы (ЛФ) с модифицированным высвобождением - группа ЛФ с измененными, по сравнению  с обычной формой, механизмом и  характером высвобождения лекарственных  веществ (ЛВ). По степени управления процессом высвобождения они подразделяются на ЛФ с контролируемым высвобождением и пролонгированные. Обе эти группы в зависимости от фармакокинетики могут подразделяться на ЛФ с периодическим, непрерывным, отсроченным высвобождением.
         ЛФ с контролируемым (управляемым,  программируемым) высвобождением - группа ЛФ с удлиненным временем  поступления ЛВ в биофазу и  его высвобождением, соответствующим  реальной потребности организма [1]. Контролируемое высвобождение ЛВ обеспечивают многослойные таблетки, средний слой которых состоит из микрокапсул, содержащих ЛВ, а внешние слои содержат вспомогательные вещества, предохраняющие микрокапсулы от механического разрушения при таблетировании [2]. Современная номенклатура форм с контролируемым высвобождением включает системы терапевтические, капсулы, таблетки, спансулы.
         Высвобождение называется контролируемым, если:
         1) известен вид математической  зависимости количества высвободившегося  ЛВ от параметров, влияющих на процесс высвобождения;
         2) ЛВ высвобождаются согласно  фармакокинетической и рациональной  скорости или скоростной программе;
         3) физиологические условия (рН  и ферментный состав содержимого  желудочно-кишечного тракта и  др.) не влияют (или влияют незначительно)  на скорость высвобождения ЛВ, так что она определяется свойствами  самого препарата и может быть  с достаточной точностью предсказана. 
         Если ЛФ не соответствует хотя  бы одному из трех вышеперечисленных  условий, она считается пролонгированной.
         ЛФ пролонгированные (от лат. prolongare - удлинять) - это ЛФ с замедленным  высвобождением и увеличенной  продолжительностью действия ЛВ. Прологнированные ЛФ позволяют  сократить частоту приема, курсовую  дозу препарата и, соответственно, снизить частоту побочных эффектов [1].
    Требования, предъявляемые к пролонгированным ЛФ

     К пролонгированным лекарственным формам предъявляется ряд требований:

         1) концентрация ЛВ в организме  должна быть оптимальной в  течение определенного времени,  а ее колебания по мере высвобождения  ЛВ из препарата не должны  быть значительными; 
         2) вспомогательные вещества должны  полностью выводиться из организма  или инактивироваться;
         3) способы пролонгирования должны  быть простыми, технологически выполнимыми  и безопасными для организма  [1]. 

     
    Классификация пролонгированных лекарственных форм
 
     
    По пути введения:
      ЛФ депо
        Инъекционные
        Имплантационные
      ЛФ ретард
        Резервуарные
        Матричные
    По особенностям фармакокинетики:
      ЛФ с периодическим высвобождением
      ЛФ с непрерывным высвобождением
      ЛФ с отсроченным высвобождением
    По характеру модификации продолжительности действия:
      ЛФ рапид
      ЛФ с продленным действием
      ЛФ с повторным действием
      ЛФ с поддерживающим действием
      ЛФ иммобилизованные
      Ферменты иммобилизованные
      Системы твердые дисперсные
      Системы терапевтические
        Гастроинтестинальные (ГИТС)
        Глазные
        Внутриматочные
        Накожные (трансдермальные)
     3.1. Лекарственные формы депо
 
     ЛФ  депо, или депонируемые (от франц. depot - склад) - парентеральные (для инъекций и имплантаций) пролонгированные ЛФ, обеспечивающие создание в организме  запаса ЛВ и его последующее медленное  высвобождение.
     ЛФ  депо вводятся в стабильную среду (в  отличие от изменяющейся среды ЖКТ), в которой они накапливаются. Их можно вводить намного реже, чем пероральные пролонгированные ЛФ (например, раз в неделю).
     Современная номенклатура лекарственных форм депо включает:
    Инъекционные ЛФ депо - суспензия, раствор или суспензия масляная, суспензия микрокристаллическая или микронизированная масляная, суспензия инсулинов, микрокапсулы, микросферы [1];
     Проблема  продленного действия инъекционных лекарственных средств впервые  наиболее успешно нашла отражение  в методах пролонгирования парентеральных препаратов пенициллина и инсулина. Пролонгирование действия инъекционных лекарств осуществляется, как правило, путем замедления скорости всасывания лекарственного вещества.
     Замедление  всасывания обычно достигается образованием труднорастворимых соединений лекарственных  веществ: солей, эфиров, комплексных  соединений. При получении инъекционных препаратов стероидных гормонов замедление всасывания достигается образованием эфиров с жирными кислотами.
     Особый  интерес представляют инъекционные препараты в форме микрокристаллических суспензий. Так, микрокристаллическая суспензия инсулина выпускается  в виде препаратов с различными размерами  частиц твердой фазы, что обеспечивает длительное пребывание вещества в организме [24].
     При создании инъекционных депо-форм используют также технологический прием  увеличения вязкости растворителя [25].
     В настоящее время патентуют растворитель для получения лекарственного инъекционного раствора следующего состава: вода для инъекций; низкомолекулярный полиэтилен; эмульгатор Т-2; желатин микрокристаллический; масло оливковое. Лекарственная форма, содержащая данный растворитель, обеспечивает надежную фиксацию лекарственного средства в тканях пор и инъекционном пути введения, повышает его фармацевтическую доступность за счет входящих вспомогательных веществ, обладает пролонгированным действием, удобна и гигиенична в применении [3].
    Имплантационные ЛФ депо  (син. имплантаблеты, таблетки для имплантации; лат. implanttabulettae) - стерильные тритурационные таблетки с пролонгированным высвобождением высокоочищенных ЛВ для введения под кожу. Имеют форму очень маленького диска или цилиндра. Изготавливаются без наполнителей. Распространенная форма для введения стероидных гормонов. В зарубежной литературе для имплантационных таблеток используется также термин "пеллеты" Примером имплантациаонных лекарственных форм являются такие препараты как Дисульфирам, Долтард, Эспераль [1,4].
     Изучено влияние восковых матриц на пролонгированное высвобождение из пеллет, полученных с применением экструзии и  сферонизации, средства с очень хорошей  растворимостью в воде. Установлено, что высвобождение зависит от соотношения матрица:средство. Пеллеты с ядром, заполненным лек. средством на 40%, с двухслойным покрытием могут обеспечить пролонгированное высвобождение в течение одного дня и стабильны при длительном хранении [5].
     Патентуются микрочастицы для парентерального назначения, включающие ядро, состоящее из терапевтически активной субстанции, покрытое трехслойной оболочкой, обеспечивающей продолжительное высвобождение активной субстанции [6]. 

     3.2. Лекарственные формы ретард 

     ЛФ  ретард, или ретардированные, или  ретардеты (от лат. retardo - замедлять, tardus - тихий, медленный) - энтеральные пролонгированные ЛФ, обеспечивающие создание в организме  запаса ЛВ и его последующее медленное  высвобождение.
     Применяются преимущественно перорально, реже - ректально. Термином «ретард» ранее обозначали также прологированные инъекционные формы, в частности, гепарина.
     ЛФ  ретард может иметь вид гранул, драже, таблеток или капсул с кишечнорастворимым покрытием, капсул ретард и ретард форте, раствора ретард или рапид ретард, суспензии ретард, таблеток двуслойных, многослойных и каркасных, с покрытием  многофазным или пленочным, таблеток ретард, рапид ретард, ретард мите, ретард форте, ультраретард и др.[1]. 

     Для получения ЛФ ретард обычно используют физические и химические методы. К  физическим относятся: покрытие оболочкой  кристаллических частиц, гранул, таблеток, капсул; смешивание ЛВ с веществами, замедляющими всасывание, биотрансформацию и выделение; использование нерастворимых  основ (матриц) и др. Основные химические методы - адсорбция на ионитах и  образование комплексов.
     В зависимости от технологии получения  ЛФ ретард делятся на резервуарные и матричные.
     ЛФ  ретард резервуарного типа представляют собой ядро с ЛВ, покрытое полимерной (мембранной) оболочкой, которая определяет скорость высвобождения. Резервуарами могут служить единичные лекарственные  формы (таблетки, капсулы) или множество  микроформ, образующих конечную форму (микропеллеты, микрокапсулы и др.) [1].
     Известны  три типа оральных осмотических систем: мини-осмотический, элементарный осмотический и двухтактный осмотический насосы.
     Мини-осмотический насос представляет собой резервуар с ЛB и внешней, регулирующей скорость мембраной с отверстием. Время высвобождения ЛВ — от 4 до 30 ч. Основное назначение данной системы — проведение клинических испытаний препаратов. Система выпускается пустой и заполняется исследователем нужным составом. Обеспечивается высвобождение более 90% ЛВ с постоянной скоростью. В мини - осмотический насос можно вводить водорастворимые и водонерастворимые препараты.
     Элементарный  осмотический насос представляет собой резервуар, заполненный ЛB и шипучим материалом, с внешней полупроницаемой мембраной и одним или несколькими отверстиями. Система наиболее пригодна для ЛВ с умеренной растворимостью в воде. Обычно из элементарного осмотического насоса с постоянной скоростью высвобождается 60-80% ЛВ.
     Двухтактный осмотический насос представляет собой резервуар, заполненный ЛВ и осмотическим разбавителем (выталкивающим веществом), с внешней полупроницаемой мембраной с отверстием. Система применима для нерастворимых и хорошо растворимых в воде веществ. В нее можно вводить микронизированные ЛВ с целью сокращения времени их растворения. Двухтактный осмотический насос обеспечивает высвобождение с постоянной скоростью более 80% ЛВ.
     Осмотические  системы различаются по форме, характеристикам  наружных мембран и расположению отверстий для высвобождения  ЛВ. Показано, что системы с диаметром  более 2 мм можно применять для  увеличения времени нахождения препарата  в желудке. Обычно осмотические системы  разрабатывают с целью достижения постоянной скорости высвобождения  ЛB независимо от рН и подвижности желудочно-кишечного тракта, хотя могут использоваться и системы, обеспечивающие создание нагрузочной дозы [20].
     К ЛФ этого типа относятся таблетки каркасные (син. дурулы, таблетки дурулес, таблетки матричные, таблетки пористые, таблетки скелетные, таблетки с нерастворимым  каркасом) - таблетки с непрерывным, равномерно продленным высвобождением и поддерживающим действием ЛВ. Не распадаются в желудочно-кишечном тракте. В зависимости от природы  матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение  всего периода пребывания в организме  и выводиться в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. ЛВ высвобождается путем вымывания. Могут быть многослойными. Перспективной  является технология получения каркасных  таблеток с использованием твердых  дисперсных систем (Кинидин дурулес) [4].
     Методы  изготовления таблеток матричных, ретард, многослойных, многофазных могут  быть разными: прямое прессование, сухое  гранулирование (брикетирование), влажная  грануляция, гранулирование в псевдоожиженном  слое, гранулирование расплава, экструзия  расплава, прессование расплава и  экструзия порошка [2,7]. Получают путем включения (инкорпорирования) ЛВ в сетчатую структуру (матрицу) из нерастворимых вспомогательных веществ либо в матрицу из веществ гидрофильных, но образующих гель высокой вязкости [4].
     3.2.1. Вспомогательные вещества для получения матриц
 
     Путем включения ЛВ в матрицу из гидрофильных, гелеобразующих веществ,  либо в  матрицу из нерастворимых вспомогательных  веществ получают матричные таблетки, которые обеспечивают непрерывное, равномерно продленное высвобождение  и поддерживающее действие ЛB [9,10].
     Вспомогательные вещества для получения матриц делятся  на: гидрофильные, гидрофобные, инертные, неорганические.
     Гидрофильные  матрицы получают из набухающих полимеров (гидроколлоидов): производных целлюлозы, поли(мет)метакрилата, полимеров акриловой  кислоты (карбопол), альгиновой кислоты  и ее натриевой соли, хитозана. В  качестве каркасообразуюшего вещества применяют МКЦ как для хорошо растворимых в воде ЛВ, так и для нерастворимых [2].
     При включении ЛB в гидрофобные матрицы (липидные из натуральных восков или  массу, полученную сплавлением растительного  масла, воска и парафина, или пасты  из воска, спермацета, бутилацетата и  спирта бутилового и др.) получают таблетки спейстабс и лонтабс [4].
     Cпейстабс (англ. Spacetabs) - таблетки с ЛВ, включенным в твердую жировую матрицу, которая не распадается, а медленно диспергируется с поверхности.
     Лонтабс (англ. Lontabs) - таблетки с пролонгированным высвобождением ЛВ. Ядро таблеток представляет собой смесь ЛВ с высокомолекулярными восками; в желудочно-кишечном тракте не распадается, а медленно растворяется с поверхности [4].
     Инертные  матрицы из нерастворимых полимеров (поливинилхлорид, полиэтилен, полиуретаны, сополимеры винилацетата и винилхлорида, этилцеллюлоза - Aquacoat ECD) имеют рН-независимый режим высвобождения. Для создания каналов в слое полимера, не растворимого в воде, добавляют водорастворимые вещества (ПЭГ, ПВП, лактоза, пектин и др.), которые, вымываясь из каркаса таблетки, создают условия для постепенного высвобождения ЛВ [11].
     Для получения неорганических матриц используют нерастворимые вещества: двузамещенный  фосфат кальция, сульфат кальция, аэросил, сульфат бария [2].
     3.3. Лекарственные формы с периодическим (многократным, прерывистым) высвобождением
 
     ЛФ  с периодическим (многократным, прерывистым) высвобождением - пролонгированные ЛФ, из которых ЛВ высвобождается дозами, имитирующими суточный прием обычных таблеток. К лекарственным формам с периодическим высвобождением относят структурные таблетки – двухслойные (дуплекс) и многослойные [1,2].
     Из  раздельно приготовленных гранулятов, предназначенных для обеспечения  двухфазного высвобождения ЛВ, получают таблетки двухслойные, которые могут  применяться с целью разделения несовместимых ЛВ (окрашены в различные  цвета) [2].
     Таблетки  многослойные (син. таблетки слоистые; англ. multilayer tablets, multiple compressed tablets, sandwich tablets, stratified tablets) - позволяют сочетать в одной таблетке вещества, несовместимые  по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие ЛВ, регулировать последовательность их всасывания в определенные промежутки времени. Обычно каждый гранулят имеет  определенный цвет для лучшего визуального  контроля, граница каждого слоя должна быть четко выраженной, а боковая  поверхность – блестящей [4].
     В многослойных таблетках слои ЛВ чередуются со слоями вспомогательного вещества, которые препятствуют высвобождению  ЛВ до своего разрушения под действием различных факторов ЖКТ (рН, ферментов, температуры и др.).
     Таблетки  с многослойным покрытием (репетабс) обеспечивают повторное действие ЛВ, состоят из ядра, содержащего терапевтическую дозу ЛВ и покрытого оболочкой с ограниченной проницаемостью, и наружного слоя с ЛВ, который предназначен для быстрого его высвобождения.
     Разновидностью  слоистых таблеток пролонгированного действия являются таблетки, которые прессуют из гранул, имеющих покрытия разной толщины, что обусловливает пролонгированное высвобождение ЛВ. Таблетки такого рода могут прессоваться из частиц ЛВ, покрытых оболочкой из полимерных материалов или покрытий из липидов (жирных кислот) с разной температурой плавления. Слоистые пролонгированные таблетки содержат в медиальном слое микрокапсулы с ЛВ, а во внешнем слое — полимерные материалы, которые защищают микрокапсулы от повреждения при прессовании [12].
     Высвобождение дозы ЛВ происходит через заданное время (независимо от локализации препарата  в ЖКТ) или в нужном отделе пищеварительного тракта. Так, благодаря наличию в  форме кислотоустойчивого слоя, часть  ЛВ может высвободиться в желудке, а другая — в кишечнике [2]. 

     3.4. Лекарственные формы с непрерывным (длительным) высвобождением 

     Лекарственные формы с непрерывным (длительным) высвобождением - пролонгированные ЛФ, из которых начальная доза ЛВ высвобождается после введения в организм, а остальное его количество (поддерживающие дозы) - постепенно, с одинаковой скоростью, соответствующей скорости выведения. Такие ЛФ более эффективны, чем ЛФ с периодическим высвобождением, так как обеспечивают постоянство терапевтической концентрации ЛВ без выраженных экстремумов и высокой токсической нагрузки на организм. К лекарственным формам с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и др. [1]. Так, например, таблетки двухфазные (рапид ретард) Adalat CL фирмы «Байер» содержат смесь микрогранул с быстрым и пролонгированным высвобождением нифедипина, что обеспечивает двухфазное высвобождение — быстрое наступление эффекта и длительное действие ЛВ. При этом терапевтическая концентрация нифедипина поддерживается в течение 8—10 ч. [4]. 

     
      Лекарственные формы с отсроченным высвобождением
 
     Лекарственные формы с отсроченным высвобождением - пролонгированные ЛФ, высвобождение ЛВ из которых начинается не сразу после введения в организм и длится дольше. Пример такой ЛФ - суспензии инсулина ультралонг и ультраленте [1].
     Номенклатура  ЛФ этого вида включает также таблетки буферные с покрытием кишечнорастворимым, с покрытием кишечнорастворимым дражированные, прессованные (из специально подобранных вспомогательных веществ [1,4].
      Рапид
 
     Рапид (от лат. rapidus - скорый, быстрый сильный) - ЛФ с модифицированным (ускоренным) наступлением действия лекарственного средства [1].
     Таблетки  рапид ретард (син. таблетки двухфазные) - таблетки с двухфазным высвобождением, содержащие смесь микрогранул с  быстрым и с пролонгированным высвобождением ЛВ. Обеспечивают быстрое  наступление эффекта и длительное действие ЛВ (Adalat CL) [4]. 

     
      Лекарственные формы с продленным действием
 
     ЛФ  с продленным действием -  (дюрантные, от франц. durant - длящийся) - энтеральные (в основном пероральные) и парентеральные (в основном инъекционные и имплантационные) ЛФ с модифицированной продолжительностью действия (от 12 часов до нескольких суток, недель, месяцев), обусловленной пролонгированным высвобождением ЛВ [1].
     Положительные результаты получены при внутримышечном введении препаратов с продленным действием, содержащих морфин, омнопон больным раком, при болях в послеоперационных ранах и при переломах. Преимущество применения таких препаратов по сравнению с применением водных растворов заключается в снижении числа необходимых уколов, в удлинении времени действия, в большей равномерности его, в экономии лекарственных веществ, основанной на лучшем использовании их организмом. 

     
      Лекарственные формы с повторным действием
 
     ЛФ  с повторным действием - ЛФ с модифицированной продолжительностью действия, обусловленной периодическим высвобождением ЛВ [1]. Примером могут служить таблетки репетабс (англ. Repetabs). Это таблетки с многослойным покрытием, обеспечивающие повторное действие ЛВ. Состоят из наружного слоя с ЛВ, который предназначен для быстрого высвобождения, внутренней оболочки с ограниченной проницаемостью и ядра, содержащего еще одну терапевтическую дозу ЛВ [4].
     Примером  данной лекарственной формы могут  служить таблетки Афринол Репетабс.
и т.д.................


Перейти к полному тексту работы


Скачать работу с онлайн повышением уникальности до 90% по antiplagiat.ru, etxt.ru или advego.ru


Смотреть полный текст работы бесплатно


Смотреть похожие работы


* Примечание. Уникальность работы указана на дату публикации, текущее значение может отличаться от указанного.